洛匹那韋/利托那韋藥物相互作用研究進(jìn)展

蘇丹 張蕾 沈愛宗

摘 要 目的：了解洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）藥物相互作用的研究進(jìn)展，為其臨床安全、合理、有效使用提供參考。方法：以“洛匹那韋/利托那韋”“藥物相互作用”“藥物代謝酶”“細(xì)胞色素”“藥動(dòng)學(xué)”“藥效學(xué)”“Lopinavir/ritonavir”“Drug-drug interaction”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome”“Pharmacokinetics”“Pharmaco-dynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2000年2月-2020 年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)復(fù)合型蛋白酶抑制LPV/r治療人類免疫缺陷病毒感染等疾病時(shí)與其他藥物聯(lián)用時(shí)的相互作用進(jìn)行綜述。結(jié)果：LPV/r主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450（CYP）酶代謝，并可抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白（P-gp），對(duì)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體有廣泛的作用，在聯(lián)合用藥中LPV/r或CYP3A底物暴露量的增加可導(dǎo)致顯著的不良反應(yīng)，或致使LPV/r療效喪失并產(chǎn)生耐藥性。結(jié)論：臨床上LPV/r與其他藥物聯(lián)合使用廣泛，與經(jīng)相關(guān)酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體代謝的藥物聯(lián)用時(shí)需考慮其用藥劑量的調(diào)整，充分考慮可能出現(xiàn)的藥物相互作用或潛在風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合患者的個(gè)體差異，選擇相互作用較小的藥物，同時(shí)加強(qiáng)相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

關(guān)鍵詞 洛匹那韋/利托那韋;細(xì)胞色素P450酶;P-糖蛋白;藥物相互作用

洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）是第一個(gè)上市的復(fù)合型蛋白酶抑制劑，是在2000年被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的由洛匹那韋與利托那韋組成的一種復(fù)合制劑[商品名：克力芝（Kaletra）][1]。LPV/r的配方為200 mg/80 mg的洛匹那韋與50 mg/20 mg的利托那韋（即洛匹那韋-利托那韋質(zhì)量比為4 ∶ 1），其配伍機(jī)制是小劑量的利托那韋對(duì)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶有強(qiáng)烈的抑制作用，從而增強(qiáng)洛匹那韋的生物利用度[2]。目前，LPV/r主要用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染/艾滋病（AIDS）、重癥急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）、新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）等患者的治療[3-5]。這些疾病的患者也往往伴隨眾多基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等，這使得臨床上藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況十分普遍。藥物相互作用是一種臨床常見的影響藥物療效的因素[6]。LPV/r主要通過CYP酶代謝，可與經(jīng)過這些酶代謝途徑消除的藥物發(fā)生相互作用;另外，LPV/r在藥物吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)過程中受轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，因而與經(jīng)過相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體途徑分布的藥物也可發(fā)生相互作用[6]。因此，筆者以“洛匹那韋/利托那韋”“藥物相互作用”“藥物代謝酶”“細(xì)胞色素”“藥動(dòng)學(xué)”“藥效學(xué)”“Lopinavir/ritonavir” “Drug-drug interaction”“Herb-drug interactions” “Drug-metabolizing enzymes” “Cytochrome” “Pharmacokinetics” “Pharmaco-dynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Micromedex等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2000年2月-2020 年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，就LPV/r臨床使用中可能產(chǎn)生的藥物相互作用作一綜述，以期為提高LPV/r臨床用藥的安全性和有效性提供參考。

1 LPV/r的藥物相互作用機(jī)制

LPV/r是CYP異構(gòu)體CYP3A酶的體外抑制劑，該藥與通過 CYP3A 酶代謝的藥物（如硼替佐米、氟康唑、利福布汀等）聯(lián)用時(shí)可能會(huì)增加藥物的血藥濃度，進(jìn)而導(dǎo)致藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)和不良反應(yīng)發(fā)生的增加[7]。與 LPV/r有相互作用的基于CYP3A4酶代謝的常用藥物見表1。在臨床用藥濃度范圍內(nèi)，LPV/r不會(huì)抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6 或 CYP1A2 酶的活性[7]。已經(jīng)證明，LPV/r在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)其自身代謝，并且可以增加一些藥物如丙戊酸、拉莫三嗪等的生物轉(zhuǎn)化，這些藥物通過CYP 酶系（包括CYP2C9和CYP2C19）與葡萄糖醛酸結(jié)合進(jìn)行代謝，而LPV/r有可能降低這類合用藥物的血藥濃度從而影響藥物的療效[7]。P-糖蛋白（P-gp）是一種膜結(jié)合的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制或誘導(dǎo)P-gp可影響藥物的吸收率;利托那韋就是一種P-gp強(qiáng)抑制劑，對(duì)藥物相互作用有很大的影響。Sato T等[8]研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平較低的慢性病患者使用利托那韋，可增強(qiáng)基于有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽4C1（OATP4C1）介導(dǎo)的藥物相互作用。

2 與LPV/r有相互作用的常用藥物

2.1 抗病毒藥物

2.1.1 核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS） LPV/r可顯著增加替諾福韋的血藥濃度[9]，使受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）升高32%、谷濃度（cmin）降低51%、達(dá)峰濃度（cmax）不變，而高濃度的替諾福韋可導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)，引起腎小管損傷和慢性腎臟疾病[10]。阿巴卡韋/齊多夫定可導(dǎo)致葡萄糖醛酸苷化增強(qiáng)，LPV/r與之聯(lián)用后可同時(shí)降低阿巴卡韋和齊多夫定的血藥濃度，但兩藥血藥濃度降低的臨床意義尚未知[7]。

2.1.2 非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS） LPV/r與依非韋倫（600 mg，qd）聯(lián)用時(shí)，LPV/r的AUC或cmin降低，兩者聯(lián)用時(shí)LPV/r的劑量應(yīng)增加至500 mg/125 mg，bid[11]。依曲韋林主要通過CYP2C9、CYP2C19和CYP3A酶代謝，LPV/r與依曲韋林聯(lián)用時(shí)，CYP2C9、CYP2C19酶的表型會(huì)對(duì)依曲韋林的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響，使其AUC下降35%、cmin下降45%、cmax下降30%[11]。LPV/r聯(lián)用可導(dǎo)致利匹韋林的血藥濃度升高、AUC升高52%、cmin升高74%、cmax升高29%，但聯(lián)用時(shí)無需調(diào)整劑量[7]。

2.1.3 HIV趨化因子受體5（CCR5）拮抗劑 馬拉韋羅是CYP3A4酶的底物，LPV/r與馬拉韋羅聯(lián)用時(shí)，由于LPV/r對(duì)CYP3A酶的抑制，會(huì)使馬拉韋羅的AUC升高295%、cmax升高97%。與LPV/r（400 mg/100 mg，bid）聯(lián)用時(shí)，應(yīng)將馬拉韋羅的劑量減至150 mg，bid[7]。

2.1.4 整合酶抑制劑 雷特格韋是AIDS抗病毒藥物中的第一個(gè)整合酶抑制劑，可與整合酶的鎂或鎂的輔酶因子結(jié)合，阻止前嵌合復(fù)合體形成，從而抑制鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。與LPV/r聯(lián)用時(shí)，雷特格韋的AUC和cmax不變、c12 h降低30%，但洛匹那韋的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不變，故無需進(jìn)行劑量調(diào)整[12]。

2.1.5 融合酶抑制劑 LPV/r與長(zhǎng)效HIV-1融合酶抑制劑艾博韋泰聯(lián)用，對(duì)艾博韋泰的暴露量影響較小，會(huì)降低LPV/r的血漿暴露量，但藥物相互作用可能不會(huì)降低兩藥聯(lián)合應(yīng)用的藥效[7]。

2.1.6 其他HIV蛋白酶抑制劑 LPV/r與福沙那韋聯(lián)用后，可顯著降低洛匹那韋的暴露量，其抗病毒的作用沒有增強(qiáng)，而胃腸道不良反應(yīng)事件和三酰甘油水平升高的發(fā)生率反而增加[13]。茚地那韋、阿扎那韋分別與LPV/r聯(lián)用時(shí)，茚地那韋的cmax上升3.5倍，阿扎那韋的血漿濃度明顯升高[7]。替拉那韋與利托那韋（500 mg/100 mg，bid）聯(lián)用，可使利托那韋的AUC降低55%、cmax降低47%、cmin降低70%[8]。阿米那韋與利托那韋聯(lián)用后，聯(lián)合用藥的cmax和AUC0-∞分別為單用阿米那韋（400 mg）的11%和28%[13]。

2.1.7 直接抗病毒藥物（DAAs） 格卡瑞韋/派侖他韋用于治療基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎（HCV）感染的無肝硬化或代償期肝硬化的成人患者具有良好療效[14]。與利托那韋聯(lián)用后，格卡瑞韋的AUC增加了4倍，而派侖他韋的濃度無變化[15]。艾爾巴韋/格拉瑞韋均為CYP3A酶和P-gp的底物，F(xiàn)eng HP等[16]研究發(fā)現(xiàn)，LPV/r顯著增加了艾爾巴韋/格拉瑞韋的暴露量，艾爾巴韋幾何均數(shù)穩(wěn)態(tài)AUC0-2 h為 3.71[90%置信區(qū)間（CI）：3.05～4.53]。因此，對(duì)于正在接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的HCV/HIV合并感染者，不宜使用HIV蛋白酶抑制劑。

2.2 抗菌藥物

吡咯類抗真菌藥是CYP3A4酶和P-gp的抑制劑，LPV/r可使該類藥物的血漿濃度明顯升高，因此聯(lián)用時(shí)需減小抗真菌藥的劑量[17]。利托那韋聯(lián)合伊曲康唑或酮康唑可抑制疣狀瓶霉的生長(zhǎng)，但利托那韋與氟康唑聯(lián)用時(shí)具有風(fēng)險(xiǎn)警示的禁忌[18]。小劑量的利托那韋可與伏立康唑聯(lián)用，但應(yīng)根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）來調(diào)整伏立康唑的劑量[19]。酮康唑通過抑制P-gp可使利托那韋在腦脊液中的濃度升高，可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的治療，但一般不推薦LPV/r與高劑量的酮康唑（>200 mg/d）或伊曲康唑（>200 mg/d）聯(lián)用。由于LPV/r可抑制CYP3A酶，故可預(yù)測(cè)LPV/r與克拉霉素聯(lián)用時(shí)，克拉霉素的AUC會(huì)輕度增加，因此對(duì)于腎功能不全的患者應(yīng)減少克拉霉素的用藥劑量[7]。

利福平可誘導(dǎo)CYP3A酶，降低HIV/梅毒（TB）合并感染患者中洛匹那韋的濃度，因此對(duì)此類患者使用超劑量的LPV/r（800 mg/200 mg或400 mg/100 mg）是安全有效的[20]。也有研究者將利托那韋添加到LPV/r（4 ∶ 1）中以達(dá)到1 ∶ 1的比例，來克服HIV/TB合并感染患兒因聯(lián)合使用利福平而導(dǎo)致的洛匹那韋濃度降低，然而這種調(diào)整可導(dǎo)致患兒丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的升高及胃腸道功能絮亂;若必須使用，應(yīng)在使用利福平后逐漸增加LPV/r的劑量[21]。由于利福布汀誘導(dǎo)CYP3A4酶的強(qiáng)度相對(duì)于利福平更小，與LPV/r聯(lián)用可增加利福布汀的暴露量，故推薦利福布汀的劑量為150 mg，以每周3次、間隔相同天數(shù)的方式給藥，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)（如中心粒細(xì)胞減少癥[22]、葡萄膜炎[23]）。有研究者以HIV/TB合并感染患兒為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)治療多重耐藥結(jié)核病的藥物（如高劑量異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、特立齊酮、氟喹諾酮類藥物和阿米卡星）對(duì)LPV/r的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)水平無影響[24]。LPV/r可使貝達(dá)喹啉的AUC升高22%、cmax不變，一項(xiàng)單劑量貝達(dá)喹啉和多劑量LPV/r的相互作用研究結(jié)果顯示，貝達(dá)喹啉的AUC增加了22%，說明LPV/r可顯著增加貝達(dá)喹啉的暴露量[25]。

2.3 抗瘧疾藥物

Rattanapunya S等[26]研究了健康泰國(guó)成年人中青蒿琥酯-甲氟喹與LPV/r聯(lián)用的藥動(dòng)學(xué)作用，發(fā)現(xiàn)青蒿素的cmax和全身暴露量增加了45%～80%，而雙氫青蒿素與青蒿素的代謝率降低了72%;甲氟喹的cmax和系統(tǒng)暴露量減少了19%～37%，洛匹那韋的cmax顯著降低了22%，但全身藥物的暴露量無顯著變化，患者耐受良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，青蒿素-本芴醇是廣泛推薦的治療無并發(fā)癥瘧疾的藥物，與洛匹那韋聯(lián)用可使本芴醇的暴露量明顯增加，但需加強(qiáng)用藥安全的監(jiān)測(cè)[27]。該研究對(duì)健康泰國(guó)成人中LPV/r與奎寧聯(lián)用的藥動(dòng)學(xué)作用的研究結(jié)果顯示，奎寧的AUC0-48 h、AUC0-∞、cmax分別降低56%、57%和47%，其中利托那韋對(duì)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）的誘導(dǎo)以及洛匹那韋的蛋白置換可能是降低奎寧血藥濃度的關(guān)鍵因素。

2.4 抗腫瘤藥物

硼替佐米為CYP3A4酶的代謝底物，與LPV/r聯(lián)用可造成硼替佐米的代謝障礙，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)的增加，這與其用藥劑量及累積劑量呈正相關(guān)[29]。王延濤等[30]利用因果關(guān)系評(píng)估方法（Roussel-Uclaf）評(píng)價(jià)藥物與肝臟損傷之間的相關(guān)性，分析了LPV/r與硼替佐米聯(lián)用導(dǎo)致肝臟損傷的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用所致的藥物性肝臟損傷以肝細(xì)胞損傷為主，同時(shí)還與ALT和總膽紅素（TBIL）的升高及預(yù)后有關(guān)。利托那韋通過對(duì)癌細(xì)胞中CYP3A4酶的誘導(dǎo)來抑制多西他賽代謝，從而升高多西他賽的血藥濃度，增強(qiáng)對(duì)雄激素非依賴性前列腺癌的療效，提示利托那韋與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用有利于治療耐藥性癌癥，但會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生[31]。長(zhǎng)春新堿可通過P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)及CYP3A5酶代謝，與LPV/r聯(lián)用時(shí)可能會(huì)延遲長(zhǎng)春新堿的清除，并誘導(dǎo)晚期耐藥癌細(xì)胞（KBV20C）的凋亡，也可能引起顯著的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)（如麻痹性腸梗阻）[31]。與LPV/r聯(lián)用時(shí)，維奈妥拉的血清濃度會(huì)增加，從而導(dǎo)致劑量起始和遞增階段出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加;對(duì)于已經(jīng)完成了劑量遞增階段，且每日服用穩(wěn)定劑量維奈妥拉的患者，聯(lián)用LPV/r時(shí)維奈妥拉的劑量可減少至75%，同時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者與維奈妥拉毒性相關(guān)的體征[31]。

2.5 抗心絞痛和抗心律失常藥物

地高辛與LPV/r聯(lián)用時(shí)，由于LPV/r對(duì)P-gp的抑制作用可導(dǎo)致地高辛的血藥濃度顯著升高，對(duì)于已經(jīng)服用LPV/r的患者的地高辛血藥濃度增加幅度較小，易發(fā)生腎功能損傷[32]。由于LPV/r對(duì)CYP3A酶的抑制作用，故與如雷諾嗪、決奈達(dá)隆、胺碘酮、芐普地爾、利多卡因（全身給藥）、奎尼丁聯(lián)用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致這些藥物的血藥濃度升高，故聯(lián)用時(shí)需謹(jǐn)慎，并建議對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

2.6 調(diào)脂藥物

他汀類藥物（如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）的代謝明顯受CYP3A4酶抑制，尤其是利托那韋可導(dǎo)致羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的血藥濃度升高，從而出現(xiàn)他汀類藥物肝毒性和橫紋肌溶等不良反應(yīng)的發(fā)生[33-34]，因此上述藥物在臨床上與LPV/r聯(lián)用時(shí)應(yīng)使用最低有效劑量。有研究表明，LPV/r和利托那韋均不能影響健康志愿者中非諾貝特的藥動(dòng)學(xué)水平，故非諾貝特聯(lián)合LPV/r仍是HIV感染合并高血脂患者進(jìn)行常規(guī)治療的重要選擇[35]。Dai L等[36]研究了LPV/r對(duì)北京地區(qū)HIV/AIDS初治患者血脂水平的影響，發(fā)現(xiàn)與依非韋倫的方案比較，LPV/r方案治療的患者血脂異常（如高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或混合性高脂血癥）的概率會(huì)增加，但低密度脂蛋白膽固醇水平未受明顯影響。

2.7 抗凝血藥物

利托那韋可誘導(dǎo)CYP1A2、CYP1A4、CYP2C9、CYP2C19酶，導(dǎo)致口服抗凝劑硝芐香豆素過度代謝，使其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）下降，即使增加硝芐香豆素的劑量也不能恢復(fù)到聯(lián)用利托那韋前的抗凝效果[37]，因此需避免二者同時(shí)使用，必須聯(lián)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)INR。Xu R等[38]采用基于生理的藥物動(dòng)力學(xué)模型研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班與利托那韋聯(lián)用時(shí)，利伐沙班的AUC會(huì)增加2.2倍，因此對(duì)于接受LPV/r治療的患者不推薦使用利伐沙班。利托那韋和氯吡格雷分別是CYP3A4和CYP2C8酶的抑制劑，利托那韋可使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的AUC0-4 h降低51%，平均血小板抑制率從51%降至31%;但在藥物基因組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，盡管CYP2C19酶的功能喪失降低了氯吡格雷的功效，但其對(duì)快速代謝型患者的功效并未改變[39]。

2.8 鎮(zhèn)痛藥物

由于LPV/r對(duì)CYP3A酶的抑制作用，可使一些鎮(zhèn)痛藥物的血藥濃度升高，從而增加不良反應(yīng)（如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜）的發(fā)生。利托那韋和LPV/r能強(qiáng)烈抑制CYP3A酶介導(dǎo)的羥考酮去甲基化，使羥考酮的AUC顯著增加[40]。LPV/r可改變替利定的序貫代謝，從而顯著降低替利定對(duì)去甲替利定的代謝，導(dǎo)致去甲替利定暴露量增加2.0倍[41]。美沙酮主要經(jīng)CYP3A4和CYP2B6酶代謝，CYP誘導(dǎo)劑可通過降低血漿中美沙酮的水平來縮短美沙酮作用時(shí)間，引起戒斷綜合征的發(fā)生[42-43]。Lozano R等[44]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用利托那韋組患者的平均美沙酮?jiǎng)┝勘任绰?lián)用利托那韋組高50%（P<0.000 1），因此LPV/r和美沙酮等阿片類鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，以避免發(fā)生戒斷綜合征。

2.9 抗驚厥藥物

從理論上講，苯妥英、苯巴比妥和卡馬西平均為CYP3A4酶的誘導(dǎo)劑，與LPV/r聯(lián)用可使LPV/r在血漿中的濃度降低。有文獻(xiàn)報(bào)道，LPV/r與苯妥英聯(lián)用可通過誘導(dǎo)CYP酶發(fā)生雙向藥物相互作用：苯妥英可通過誘導(dǎo)CYP3A4酶加快洛匹那韋清除，而小劑量的利托那韋對(duì)CYP3A4酶的抑制作用不能抵消苯妥英的誘導(dǎo)作用，故洛匹那韋可誘導(dǎo)CYP2C9酶加快苯妥英清除[45]。LPV/r可通過誘導(dǎo)葡萄糖醛酸化而降低健康受試者血漿中拉莫三嗪的濃度，因此拉莫三嗪需使用初始劑量的200%，才能使健康受試者血漿中拉莫三嗪的濃度達(dá)到其單用時(shí)的血藥濃度水平，而拉莫三嗪并未影響LPV/r的藥動(dòng)學(xué)水平[46]。有文獻(xiàn)報(bào)道，LPV/r與丙戊酸的相互作用加劇了患者雙向情感的障礙，分析原因?yàn)槔心琼f介導(dǎo)的丙戊酸葡萄糖醛酸化，可導(dǎo)致丙戊酸濃度降低[47]。

2.10 抗精神病藥物

喹硫平是一種新型抗精神病藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，喹硫平與LPV/r聯(lián)用時(shí)，患者可出現(xiàn)昏迷等不良反應(yīng)，分析原因是利托那韋能增加喹硫平的暴露量;若必須與LPV/r聯(lián)用時(shí)，應(yīng)降低喹硫平的劑量至當(dāng)前劑量的1/6，并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生[48]。有研究發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)給予低劑量的利托那韋，可顯著延長(zhǎng)曲唑酮的消除半衰期，增加鎮(zhèn)靜、疲勞和功能障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生[49]。

2.11 皮質(zhì)激素藥物

有研究發(fā)現(xiàn)，吸入用、注射用或鼻腔內(nèi)給藥制劑氟替卡松丙酸酯、布地奈德、曲安奈德和全身性皮質(zhì)類固醇（如地塞米松、潑尼松）等與LPV/r聯(lián)用，可降低患者洛匹那韋的血藥濃度，導(dǎo)致皮質(zhì)激素藥物的血藥濃度上升、皮質(zhì)醇的水平下降，患者可出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征、腎上腺功能抑制和孤立性心肌炎等不良反應(yīng)[50]。

2.12 免疫抑制藥物

2016年版《歐洲肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎治療指南》指出：由于蛋白酶抑制劑潛在的藥物相互作用，對(duì)于肝移植后需要接受免疫抑制治療的患者，在優(yōu)選方案中不包含利托那韋等蛋白酶抑制劑[51]。LPV/r的聯(lián)用，可升高免疫抑制藥物（如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司）的血藥濃度，但利托那韋對(duì)HIV感染的腎移植患者發(fā)生排斥反應(yīng)的概率更高，故需監(jiān)測(cè)免疫抑制藥物的血藥濃度[52]。

2.13 5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑

與LPV/r聯(lián)用，可升高PDE5抑制劑（如阿伐那非、西地那非、他達(dá)那非、伐地那非）的血藥濃度。例如利托那韋（200 mg，bid）可使他達(dá)拉非的AUC增加124%，而不改變cmax，因此患者在使用西地那非或他達(dá)拉非聯(lián)用LPV/r時(shí)需謹(jǐn)慎，并加強(qiáng)對(duì)低血壓、昏厥、視覺變化和勃起時(shí)間延長(zhǎng)等不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)[53]。

2.14 中藥

一些中藥成分如貫葉金絲桃、人參提取物、山萘酚、水飛薊賓、大蒜素、貓爪草等可影響P-gp和CYP3A4酶的活性，與LPV/r聯(lián)用可導(dǎo)致LPV/r的病毒學(xué)應(yīng)答喪失，并使病毒對(duì)LPV/r或其他蛋白酶抑制藥物產(chǎn)生耐藥性，而且會(huì)導(dǎo)致胃腸道等不良反應(yīng)的增加[54]。利托那韋可抑制大鼠中雷公藤甲素的清除（AUC增加5倍以上），改變雷公藤內(nèi)酯醇和（5R）-5-羥基雷公藤內(nèi)酯在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)水平[55]。有研究發(fā)現(xiàn)，LPV/r與麥角生物堿聯(lián)用，可產(chǎn)生急性麥角中毒，造成血管痙攣、局部缺血，甚至截肢等不良反應(yīng)[56-57]。孫濤等[58]研究發(fā)現(xiàn)，唐草片與LPV/r聯(lián)用時(shí)對(duì) HIV 感染者體內(nèi)洛匹那韋的藥動(dòng)學(xué)水平無影響。

2.15 其他藥物

LPV/r與非洛地平、硝苯地平、尼卡地平等聯(lián)用時(shí)，可導(dǎo)致這些藥物的血藥濃度升高，導(dǎo)致急性腎功能不全、低血壓和水腫等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[59]。阿夫唑嗪與LPV/r聯(lián)用，可導(dǎo)致其血藥濃度升高和毒性增加，引起患者出現(xiàn)低血壓癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道，HIV感染的肺動(dòng)脈高壓患者聯(lián)用利托那韋和波生坦，波生坦的谷濃度和cmax可升高至1 546.53 ng/mL和3 365.99 ng/mL[60];利托那韋可通過提高葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶的活性，使炔雌醇的血漿濃度降低，導(dǎo)致婦女避孕失敗，故在與LPV/r聯(lián)用時(shí)推薦使用非激素避孕法[61]。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，由于藥物相互作用所致的藥物療效降低或不良反應(yīng)增加，已成為臨床上不容忽視的問題。本文從藥物機(jī)制的研究出發(fā)，對(duì)LPV/r的藥物相互作用進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)LPV/r與CYP酶代謝的藥物和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物聯(lián)用可產(chǎn)生相互作用，并導(dǎo)致以下結(jié)果：（1）LPV/r暴露量和CYP3A酶底物暴露量的增加，可造成嚴(yán)重不良反應(yīng);（2） LPV/r的療效喪失并可能引起患者耐藥。

但是，由于部分藥物相互作用的研究主要為觀察研究或個(gè)案報(bào)道，尚不能明確影響LPV/r作用的聯(lián)合用藥劑量，故LPV/r的藥物相互作用機(jī)制及其影響還需要更多的研究進(jìn)行佐證。同時(shí)，由于藥物相互作用的原理復(fù)雜，而國(guó)內(nèi)關(guān)于LPV/r的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的報(bào)道較少，且在不同種族間的作用會(huì)有差異，故相關(guān)藥物的血藥濃度難以預(yù)測(cè)。因此，在臨床用藥時(shí)醫(yī)師應(yīng)綜合考慮藥物性質(zhì)及患者情況，掌握LPV/r與其他藥物聯(lián)用時(shí)的藥物相互作用，為患者的合理用藥提供指導(dǎo)，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-04-26 修回時(shí)間：2020-07-22）

（編輯：羅 瑞）