不同劑量司庫奇尤單抗治療中、重度強直性脊柱炎療效與安全性的Meta分析

蒲曉峰 劉亮 馮碧敏 何成松 王國俊

摘 要 目的：系統評價不同劑量司庫奇尤單抗治療中、重度強直性脊柱炎（AS）的療效與安全性，為臨床治療AS提供循證參考。方法：計算機檢索Medline、PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫以及ClinicalTrials.gov，檢索時限為各數據庫建庫起至2020年3月。收集不同劑量（75、150、300 mg）司庫奇尤單抗（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療中、重度AS的隨機對照試驗（RCT）。對符合納入標準的臨床研究進行資料提取，并采用Cochrane風險偏倚評估工具5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.3 統計軟件對司庫奇尤單抗治療AS的療效[在國際社會脊椎關節炎評估標準量表中改善了20%的患者所占比例（ASAS20）;ASAS40;與AS相關的6個常規臨床領域中，至少5個領域的評分改善≥20%、其余領域沒有惡化的患者所占比例（ASAS5/6）;從基線到16周時的Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）緩解值;規定時間內在4個ASAS領域中國際社會脊椎關節炎評估標準量表得分≤2分的患者所占比例（ASAS PR）]與安全性[因不良反應撤出治療發生率、嚴重不良反應發生率、一般不良反應（鼻咽炎、頭痛、腹瀉）發生率]進行Meta分析。結果：共納入5項RCT，合計1 624例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者ASAS20[總體：OR=2.62，95%CI（2.14，3.20），P<0.000 01;75 mg：OR=2.63，95%CI（1.28，5.40），P=0.008;150 mg：OR=2.58，95%CI（2.01，3.32），P<0.000 01;300 mg：OR=2.63，95%CI（1.37，5.06），P=0.004]、ASAS40[總體：OR=2.82，95%CI（2.13，3.74），P<0.000 01;75 mg：OR=3.14，95%CI（1.86，5.31），P<0.000 1;150 mg：OR=2.79，95%CI（1.85，4.20），P<0.000 01;300 mg：OR=2.73，95%CI（1.33，5.58），P=0.006]、ASAS5/6[總體：OR=3.82，95%CI（2.61，5.59），P<0.000 01;75 mg：OR=5.59，95%CI（3.29，9.49），P<0.000 01;150 mg：OR=3.45，95%CI（2.08，5.70），P<0.000 01;300 mg：OR=3.85，95%CI（1.75，8.47），P=0.000 8]、ASAS PR[總體：OR=4.69，95%CI（3.07，7.16），P<0.000 01;75 mg：OR=5.48，95%CI（2.50，11.99），P<0.000 1;150 mg：OR=3.71，95%CI（2.19，6.29），P<0.000 01;300 mg：OR=20.0，95%CI（2.58，155.14），P=0.004]均顯著高于對照組，BASDAI緩解值[總體：WMD=-1.15，95%CI（-1.50，-0.79），P<0.000 01;75 mg：WMD=-1.40，95%CI（-2.08，-0.72），P<0.000 1;150 mg：WMD=-1.03，95%CI（-1.52，-0.54），P<0.000 1;300 mg：WMD=-1.20，95%CI（-2.03，-0.37），P=0.005]顯著大于對照組，差異均有統計學意義。試驗組患者總體[OR=1.77，95%CI（1.22，2.57），P=0.003]以及150 mg劑量亞組[OR=1.84，95%CI（1.18，2.86），P=0.007]的鼻咽炎發生率顯著高于對照組，其他安全性指標總體及各劑量下比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：75、150、300 mg的司庫奇尤單抗治療中、重度AS的療效和安全性均較好，但150 mg可能會增加鼻咽炎的發生率。

關鍵詞 司庫奇尤單抗;中、重度強直性脊柱炎;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy and safety of different doses of Secukinumab in the treatment of medium and severe ankylosing spondylitis （AS）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of AS. METHODS： Retrieved from Medline， PubMed， Cochrane Library， Embase， VIP， CJFD， Wanfang database and ClinicalTrials.gov， during the inception to March 2020， randomized controlled trials （RCTs） about different doses of secukinumab （75， 150， 300 mg） versus placebo in the treatment of medium and severe AS were collected. After data extraction of clinical studies met the inclusion criteria， quality evaluation with Cochrane risk bias evaluation tool 5.1.0， Rev Man 5.3 statistical software was used for Meta-analysis of therapeutic efficacy [in the international society for the evaluation of spondyloarthritis scale， the proportion of 20% patients improved （ASAS20）;ASAS40;among 6 routine clinical areas related to AS， the scores of at least 5 areas improved by at least 20%， and there was no patients receiving treatment due to deterioration in other areas （ASAS 5/6）; remission value of Bath ankylosing spondylitis disease activity index （BASDAI） from baseline to 16th week， the proportion of the patients with the international society for the evaluation of ankylosing spondyloarthritis （ASAS PR） score no higher than 2 in the 4 ASAS fields within the specified time] and safety [the incidence of withdrawal from treatment due to ADR， the incidence of serious ADR， the incidence of general ADR （nasopharyngitis， headache， diarrhea）]. RESULTS： A total of 5 RCTs were included， involving 1 624 patients. Meta-analysis showed that ASAS20 [total： OR=2.62， 95%CI （2.14， 3.20）， P<0.000 01; 75 mg： OR=2.63， 95%CI （1.28， 5.40）， P=0.008; 150 mg： OR=2.58， 95%CI （2.01， 3.32）， P<0.000 01; 300 mg： OR=2.63， 95%CI （1.37， 5.06）， P=0.004]， ASAS40 [total： OR=2.82， 95%CI （2.13， 3.74）， P<0.000 01; 75 mg： OR=3.14， 95%CI （1.86， 5.31）， P<0.000 1; 150 mg： OR=2.79， 95%CI （1.85， 4.20）， P<0.000 01; 300 mg： OR=2.73， 95%CI （1.33， 5.58）， P=0.006]， ASAS5/6 [total： OR=3.82， 95%CI （2.61， 5.59）， P<0.000 01; 75 mg： OR=5.59， 95%CI （3.29， 9.49）， P<0.000 01; 150 mg： OR=3.45， 95%CI （2.08， 5.70）， P<0.000 01; 300 mg： OR=3.85， 95%CI （1.75， 8.47）， P=0.000 8]， ASAS PR [total： OR=4.69， 95%CI （3.07， 7.16）， P<0.000 01; 75 mg： OR=5.48， 95%CI （2.50， 11.99）， P<0.000 1; 150 mg： OR=3.71， 95%CI （2.19， 6.29）， P<0.000 01; 300 mg： OR=20.0， 95%CI （2.58， 155.14）， P=0.004] in trial group was significantly higher than control group; BASDAI improvement [total： WMD=-1.15， 95%CI （-1.50， -0.79）， P<0.000 01; 75 mg： WMD=-1.40， 95%CI （-2.08， -0.72）， P<0.000 1; 150 mg： WMD=-1.03， 95%CI （-1.52， -0.54）， P0.05）.? CONCLUSIONS： 75 mg， 150 mg and 300 mg of secukinumab are all effective and well tolerated for medium and severe AS patients， and 150 mg of secukinumab may increase the incidence of nasopharyngitis.

KEYWORDS? ?Secukinumab; Medium and severe ankylosing spondylitis; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis

強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要表現為中軸骨骼和骶髂關節的病變，同時也可影響周圍關節與關節外器官系統[1-2]。中、重度AS相關的炎癥性背痛和僵硬會導致機體功能性損害和患者生活質量降低[3]。前期流行病學調查資料顯示，AS在我國的發病率約為0.3%[4]。AS對患者造成了巨大的心理負擔，也導致社會勞動能力的喪失，已成為較嚴重的公共衛生問題，迫切需要有效且安全的治療措施來改善患者的健康相關生活質量[5]。根據國際脊椎關節炎協會和歐洲抗風濕聯盟的推薦，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和疾病修飾類抗風濕藥（DMARDs）通常作為傳統的一線治療藥物[6]。但是這些傳統藥物常被報道不能有效改善AS相關癥狀[7-8]。有研究顯示，腫瘤壞死因子α抑制劑（TNFi）和白細胞介素17A（IL-17A）抑制劑等生物制劑能夠有效改善AS相關癥狀，現已被國際脊椎關節炎協會和歐洲抗風濕聯盟推薦用于AS的治療[6-7]。然而，許多患者對TNFi治療反應不充分或耐受不良，停藥后病情易復發，使得該藥存在較嚴重的安全性問題[9-10]。因此，IL-17A抑制劑成為了當前治療AS患者非常重要的藥物之一。司庫奇尤單抗（Secukinumab，研究代碼：AIN475，商品名：可善挺、Cosentyx，曾譯名：蘇金單抗）是一種具有高親和力、全人源的選擇性結合并中和IL-17A 的免疫球蛋白（Ig）G1k單克隆抗體，對AS有效且具有良好的耐受性，可作為TNFi治療的替代藥物[11]。司庫奇尤單抗在2015年1月被美國FDA批準用于治療斑塊型銀屑病，并在2016年1月更新標簽用于治療AS，其推薦劑量方案為150 mg，每4周1次，或300 mg，每4周1次[12]。該藥已經在2019年3月被我國藥品監督管理局批準用于治療斑塊性銀屑病，但尚未獲批用于AS的治療;且筆者在檢索文獻時發現，也有較多研究使用了75 mg劑量的司庫奇尤單抗治療AS，同時尚未見不同劑量司庫奇尤單抗治療AS的Meta分析。因此，筆者在本研究中采用Meta分析的方法，系統評價不同劑量司庫奇尤單抗治療中、重度AS的療效與安全性，以期為臨床上AS患者的治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外數據庫收錄的司庫奇尤單抗治療AS的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合1984年修訂后的紐約AS診斷標準，在臨床上診斷為中度到重度的AS，并記錄有影像學證據（X射線）的患者。患者年齡大于18歲，性別和種族不限，治療前期使用過NSAIDs但療效不佳。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予不同劑量（75、150、300 mg）司庫奇尤單抗;對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結局指標 ①在國際社會脊椎關節炎評估標準量表中改善了20%的患者所占比例（ASAS20）;②ASAS40;③與AS相關的6個常規臨床領域中，至少5個領域的評分改善≥20%、其余領域沒有惡化的患者所占比例（ASAS5/6）;④從基線到16周時的Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）緩解值，分值減少越多（即緩解值越大）則說明癥狀改善越明顯;⑤規定時間內在4個ASAS領域中國際社會脊椎關節炎評估標準量表（評分為0～10分，分值越高則表明病情越重）得分≤2分的患者所占比例（ASAS PR）;⑥因不良反應撤出治療的發生率;⑦嚴重不良反應發生率;⑧一般不良反應（鼻咽炎、頭痛、腹瀉）發生率。其中，①～⑤為療效指標，⑥～⑧為安全性治療;①為主要結局指標，②～⑧為次要結局指標。

1.1.5 排除標準 排除病例對照、隊列研究、動物實驗以及重復發表的研究;排除含有胸部X光檢查有感染或惡性進展、曾接觸過除TNFi外的任何生物免疫調節劑的患者的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索Medline、PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫。同時查閱ClinicalTrials.gov以獲取尚未發表的試驗數據。檢索時限均為各數據庫建庫起至2020年3月。采用主題詞和自由詞的搭配進行檢索。中文檢索詞包括“蘇金單抗”“司庫奇尤單抗”“可善挺”“強直性脊柱炎”“隨機對照試驗”;英文檢索詞包括“Secukinumab”“AIN475”“Cosentyx”“Ankylosing spondylarthritis”“AS”“Spondyloarthritis”“Ankylopoietica”“Randomized controlled trial”“RCT”。

1.3 資料提取和質量評價

數據由兩位研究者獨立提取，提取信息包括以下條目：第一作者及發表年限、患者基本特征信息、樣本量、干預措施、治療周期以及結局指標。從原始文獻中進行提取資料，提取后由兩位研究者交叉核對，不一致時討論解決。

采用Cochrane風險偏倚評估工具5.1.0對納入的研究進行風險偏倚評估[13]，評估項目包括隨機序列的產生，分配隱藏，對患者、試驗人員實施盲法，對結局評估者實施盲法，結果數據不完整，選擇性報告，其他偏倚來源。若納入文獻完全符合上述條目要求時評為A，提示文獻的偏倚風險最低;部分滿足上述要求時評為B，提示其存在輕中度的偏倚風險;全部都不符合要求時評為C，表示其存在最高的偏倚風險。評估由兩位研究者獨立進行，不一致時討論解決，若討論仍然不能解決分歧則加入第三位研究者進行判斷。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3 統計軟件對數據進行Meta分析。連續性變量的結局采用加權均數差（WMD）及其95%置信區間（CI） 作為效應評估指標，二分類變量的結局使用比值比（OR）及其95%CI作為效應評估指標。使用χ2檢驗對納入的研究進行異質性檢驗，若P<0.1，I 2>50%，則表示有各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型合并效應量進行分析，同時分析異質性來源;反之，則提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型合并效應量進行分析。根據司庫奇尤單抗劑量的不同進行亞組分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共獲取到356篇文獻，經去掉重復文獻、閱讀題目與摘要后排除、閱讀全文排除后，最終納入5篇（項）RCT[14-18]，合計1 624例患者。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

3項研究[15-17]提到隨機序列具體生成方式，2項[14，18]僅提及隨機但未描述具體方法。對于分配隱藏，5項研究[14-18]中均未具體描述，故無法判斷其風險。因納入的文獻均為“四盲”（對參與者、護理提供者、研究者、結果評估者均施盲），故納入研究在盲法這方面的風險較低。4項研究[14-17]對結局資料完整性做了詳細描述和解釋，且無選擇性發表。納入研究的方法學質量評價結果見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ASAS20 5項研究[14-18]（1 624例患者）均報道了ASAS20。各研究間無統計學異質性（P=0.31，I 2=15%），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，結果見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者ASAS20顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.62，95%CI（2.14，3.20），P<0.000 01]。根據司庫奇尤單抗的劑量進行亞組分析，結果顯示，75 mg[OR=2.63，95%CI（1.28，5.40），P=0.008]、150 mg[OR=2.58，95%CI（2.01，3.32），P<0.000 01]和300 mg[OR=2.63，95%CI（1.37，5.06），P=0.004]的劑量下，試驗組患者ASAS20均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。

2.3.2 ASAS40 5項研究[14-18]（1 624例患者）均報道了ASAS40。各研究間無統計學異質性（P=0.10，I 2=40%），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，結果見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者ASAS40顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.82，95%CI（2.13，3.74），P<0.000 01]。根據司庫奇尤單抗的劑量進行亞組分析，結果顯示，75 mg[OR=3.14，95%CI（1.86，5.31），P<0.000 1]、150 mg[OR=2.79，95%CI（1.85，4.20），P<0.000 01]和300 mg[OR=2.73，95%CI（1.33，5.58），P=0.006]的劑量下，試驗組患者ASAS40均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。

2.3.3 ASAS5/6 5項研究[14-18]（1 624例患者）均報道了ASAS5/6。各研究間有統計學異質性（P=0.003，I 2=66%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者ASAS5/6顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.82，95%CI（2.61，5.59），P<0.000 01]。根據司庫奇尤單抗的劑量進行亞組分析，結果顯示，75 mg[OR=5.59，95%CI（3.29，9.49），P<0.000 01]、150 mg[OR=3.45，95%CI（2.08，5.70），P<0.000 01]和300 mg[OR=3.85，95%CI（1.75，8.47），P=0.000 8]的劑量下，試驗組患者ASAS5/6 均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。由亞組分析結果可知，異質性主要來源于150 mg劑量組（I 2=74%），剔除研究[17]后，異質性降為43%，但合并的效應值改變不大。

2.3.4 BASDAI緩解值 4項研究[14-17]（1 166例患者）報道了BASDAI緩解值。各研究間有統計學異質性（P=0.01，I 2=61%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者BASDAI緩解值顯著大于對照組，差異有統計學意義[WMD=-1.15，95%CI（-1.50，-0.79），P<0.000 01]。根據司庫奇尤單抗的劑量進行亞組分析，結果顯示，? ?75 mg[WMD=-1.40，95%CI（-2.08，-0.72），P<0.000 1]、150 mg[WMD=-1.03，95%CI（-1.52，-0.54），P<0.000 1]和300 mg[WMD=-1.20，95%CI（-2.03， -0.37），P=0.005]的劑量下，試驗組患者BASDAI緩解值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義。由亞組分析結果可知，劑量可能不是異質性的主要來源。

2.3.5 ASAS PR 4項研究[14-16，18]（1 274例患者）報道了ASAS PR。各研究間無統計學異質性（P=0.64，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，結果見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者ASAS PR 顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=4.69，95%CI（3.07，7.16），P<0.000 01]。根據司庫奇尤單抗的劑量進行亞組分析，結果顯示，75 mg[OR=5.48，95%CI（2.50，11.99），P<0.000 1]、150 mg[OR=3.71，95%CI（2.19，6.29），P<0.000 01]和300 mg[OR=20.0，95%CI（2.58，155.14），P=0.004]的劑量下，試驗組患者ASAS PR 均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。

2.3.6 安全性指標 試驗組患者總體[OR=1.77，95%CI（1.22，2.57），P=0.003]以及150 mg劑量亞組[OR=1.84，95%CI（1.18，2.86），P=0.007]的鼻咽炎發生率顯著高于對照組，其他安全性指標總體及各劑量組比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表2。

3 討論

AS是一種常見的炎癥性關節炎，遺傳因素是其發生風險和嚴重程度的主要決定因素[19]。AS的全基因組關聯研究涉及特定的免疫通路，其中就包括IL-17、IL-23通路。IL-17是一種炎癥細胞因子，參與防御細菌和真菌感染。IL-17A是IL-17家族的成員之一，相較于其他成員，IL-17A在炎癥性疾病中發揮著最重要的作用[19]。IL-17A已顯示在AS的發病機制中起著重要的作用，有研究表明，AS患者循環和關節軟骨下骨髓中產生IL-17A的細胞數量增加[20]。司庫奇尤單抗是第一個用于治療AS的IL-17A抑制劑，特別是對于那些使用TNFi療效不佳的中、重度AS患者，司庫奇尤單抗也能顯示出較好的療效。

本研究納入的5項研究均為隨機、四盲的RCT，患者基本特征相似，具有可比性。Meta分析結果顯示，在療效方面，75、150、300 mg劑量的司庫奇尤單抗在改善患者ASAS20、ASAS40、ASAS5/6、ASAS PR以及BASDAI方面均顯著優于安慰劑，提示3種劑量的方案對AS的治療均具有較好的療效。在安全性方面，Meta分析結果顯示其在嚴重不良反應、因不良反應撤出治療、頭痛以及腹瀉的發生率方面與安慰劑相當。在一般不良反應中鼻咽炎的發生率方面，司庫奇尤單抗高于安慰劑，進一步分析發現這一結果主要由150 mg劑量導致，而75、300 mg劑量組和安慰劑組之間無統計學差異，但150 mg劑量組只納入了一組數據，故鼻咽炎發生率是否與司庫奇尤單抗的劑量有關還需要更多的試驗數據證明。總體而言，司庫奇尤單抗耐受性良好且較安全。該藥在多個國家和地區進行了臨床試驗，其中也包括了在我國進行的試驗（Huang F等[18]的研究），研究結果顯示出司庫奇尤單抗具有良好的療效和安全性，提示該藥的使用可能沒有地域或人種的局限性。目前，美國FDA只批準了司庫奇尤單抗150、300 mg治療AS[12]，但本研究提示75 mg劑量同樣有效且安全性較好，或也可成為臨床治療AS患者的一種選擇方案。但這一結論還需要更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

該研究存在的局限性包括：（1）某些療效性指標存在異質性，通過敏感性分析顯示研究[17]可能是導致異質性升高的原因，進一步研究發現其研究中的一組患者在前4周未使用負荷劑量，而另一組患者使用的負荷劑量方案與其他研究不同，這或許是合并研究結果時導致異質性的主要原因。盡管該研究結果顯示150 mg 司庫奇尤單抗負荷劑量和不使用負荷劑量兩種方案對療效的影響差異沒有統計學意義，但在前4周使用不同的劑量方案可能會導致差異的產生，這需要進一步的試驗來驗證。（2）75 mg和300 mg劑量只納入了2項或1項研究，故不能合并得出足夠大樣本的數據，同時也不能進行劑量間的直接比較，無法找出劑量間的差異。因此，未來的臨床試驗可以設計更多的75、300 mg的劑量組，以充分比較3種劑量間的差異，為司庫奇尤單抗臨床用藥劑量提供有意義的參考。

綜上所述，3種劑量的司庫奇尤單抗均能有效改善AS患者的癥狀，并具有良好的耐受和安全性，同時該藥的使用無人群地域的限制，或可成為我國AS治療的一種選擇。150 mg司庫奇尤單抗會導致一般不良反應鼻咽炎的發生率升高，但需要更多數據來加以評估。后續的臨床試驗可以設計更多的包含75 mg和300 mg劑量的設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT，以充分比較3種劑量間的差異，為司庫奇尤單抗臨床合理用藥劑量提供更充分的循證證據。

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（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2020-06-20）

（編輯：劉明偉）