17q21.31微重復綜合征臨床特征分析

鄭小蘭 林彩梅

復旦大學附屬兒科醫院廈門分院神經內科，福建省廈門市 361000

基因組拷貝數變異測序(Copy number variation sequencing,CNV-seq)采用基于下一代測序(Next generation sequencing，NGS)技術對樣本DNA進行低深度全基因組測序，將測序結果與人類參考基因組堿基序列進行比對，通過生物信息分析以發現受檢樣本存在CNVs，與核型分析、染色體微陣列分析等其他技術相比，因具有檢測范圍廣、通量高、操作簡便、兼容性好等特點，廣泛應用于產前診斷[1]。本文患兒外院染色體核型分析正常，入院行CNV-seq檢測發現17q21.31存在雜合性重復，說明CNV-seq能發現更多染色體微缺失、微重復病例。17q21.31微缺失綜合征臨床表型已經有比較成熟的描述，但是相同染色體區域17q21.31微重復綜合征的臨床表型鮮見描述，對此，結合本文通過CNV-seq診斷1例和國內外報道病例，對17q21.31微重復綜合征臨床特征進行概括，并對比與17q21.31微缺失綜合征的異同。

1 對象和方法

1.1 對象 患兒男，11個月28天，因“生后喂養困難伴生長發育遲緩”入院?；純荷箝_始出現食欲缺乏，奶量少，逐漸加重，生后4月齡開始出現拒奶，進食時哭鬧不安，夜間睡眠差。 出生史：系第二胎第二產,孕35周順產，出生體重1 900g，身長、頭圍不詳，Apgar 評分不詳，否認窒息搶救史。出生后予人工喂養，反復濕疹，現部分水解奶粉喂養。3個月能抬頭，4個月會翻身，現仍不能獨坐、爬，不會主動抓物，不會“爸爸、媽媽”等發音。父母非近親結婚，有一哥哥，均體健。查體：體重6kg，身長66cm、頭圍43cm，前囟已閉，營養不良貌，顏面可見濕疹樣皮疹，特殊面容，雙側眼瞼稍下垂，鼻梁低平，人中短，上頜前突，唇系帶縮短，顎弓高，下頜短，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。顱神經查體陰性。鼻腔可見黃綠色分泌物，咽無充血，心肺部腹部查體無殊。各關節無紅腫，活動自如，四肢末端皮膚無青紫、花斑，四肢肌張力低，肌力5級。生長激素1.97ng/ml，血常規、生化正常、乳酸、甲狀腺功能正常、血尿串聯質譜、血巨細胞病毒陰性。頭顱核磁共振延髓右側局部膨大。視頻腦電圖正常；腦干聽覺誘發電位雙側聽神經傳導通路異常，合并中耳炎。染色體核型分析未見明顯異常。

1.2 低深度全基因組測序 在知情同意的前提下，采集患兒全血 4ml(EDTA 抗凝血)，提取DNA經蘇州賽美科基因科技有限公司進行基因分析。參考decipher數據庫(https://decipher.sanger.ac.uk/)進行低深度全基因組捕獲測序。

1.3 文獻納入標準 在國內數據庫“中國知網、萬方、維普”和“pubmed數據庫”以“17q21.31”和“微重復(microduplication)”為關鍵詞搜索描述17q21.31微重復臨床表型的文獻，結合本文，對臨床表型和染色體重復區域進行總結。

2 結果

2.1 文獻搜索 國內數據庫未見與17q21.31微重復綜合征相關報道，pubmed數據庫共有5篇文獻[2-6]，8個病例納入本文討論范圍。結合本文至今共報道9例患兒，臨床特征總結見表1。其中8個病例染色體重復區域圖和包含基因見圖1(a、b),8個病例共同包含的基因有MAPT、KANSL1、CRHR1基因等。

表1 17q21.31微重復綜合征臨床特征

2.2 低深度全基因組測序結果 本次檢測發現本文患兒q21.31(Chr17:41373316-44470000) dup，17號染色體q21.31區域發生了約3.1Mb雜合性重復(duplication)(圖1c)。Decipher數據庫有位于該區域內的致病性或疑似致病性CNV收錄。如 Decipher ID 305243(重復性)、293487(重復、致病性)、356250(重復，疑似致病性)等，結合表型分析，該重復區域為可解釋患兒臨床表型的致病性變異。

圖1 17q21.31重復區域位置圖

3 討論

17q21.31微缺失綜合征的臨床表型已經有比較成熟的描述[7]，最常見和明顯的臨床特征包括長臉、球狀鼻、發育遲緩、中—重度智力障礙、肌張力低、對人友好、耐心，其他可出現心臟異常、腎臟泌尿系異常、癲癇等。而相同的染色體區域17q21.31微重復的臨床特征描述甚少，根據文獻搜索結果，加上本文，共有9例患者臨床表型可供參考。

本文患兒的臨床特征包括喂養困難、身材矮小、行為問題、面部畸形、小頭畸形、過敏、精神運動發育遲緩、肌張力低，這些癥狀和體征在其他已報道17q21.31微重復報告病例均有出現過。結合其他8個病例，17q21.31微重復常見的臨床特征包括精神運動發育遲緩(9/9)、鼻子異常(7/9)、眼睛異常(6/9)、外耳發育畸形(5/9)、小頭畸形(5/9)、手指異常(6/9)、語言表達能力差(5/9)、社會交往差(5/9)、運動技能差(4/9)、行為問題(5/9)、肌張力低(4/9)、過度運動(4/9)、多毛(4/9)、超重、肥胖(4/9)。該病主要累及神經皮膚、骨骼、五官、內分泌系統，其他系統甚少累及，患兒的一般身體狀況良好，相反微缺失綜合征患兒容易心臟異常、癲癇、腎臟、泌尿系畸形等。9例患兒均出現精神運動發育遲緩，智力水平測試結果提示為輕度智力障礙或正常水平，但是語言組織能力、表達水平降低，運動技能差，包括精細運動差和部分出現共濟失調，而17q21.31微缺失綜合征多表現為中—重度智力障礙，這是兩者在智力水平上的明顯差異。小頭畸形是本病較為特征性的表型，包括出生頭圍偏小和生長發育過程中緩慢出現頭圍小于正常值，2016年Federica N等報道病例中患兒母親亦存在小頭畸形。五官發育畸形是該病普遍存在的外觀特征，但是非特異性，例如短鼻是統一的，但部分為朝天鼻，部分表現為尖鼻，眼睛異常累及上眼瞼、眼球、瞼裂，外耳發育畸形常見，但聽力一般正常，本例患兒聽力腦干誘發電位存在異常，由于患兒有明顯中耳炎，不排除中耳炎引起傳導性損害，需擇期再復查。其他五官畸形包括連眉(2/9)、人中短(3/9)、小嘴(3/9)、高顎弓(3/9)、牙齒錯位(4/9)、小頜畸形(3/9)，而17q21.31微缺失則主要表現為長臉，相較之下，17q21.31重復五官畸形沒有專一而明顯的特征。內分泌異常表現為超重、肥胖常見，部分出現身材矮小，2例身材矮小的患兒同時存在喂養困難問題，不排除與攝入不足相關，但本文患兒生長激素水平測試偏低，其他報告病例激素水平不詳，不排除與激素水平失衡相關，此類患兒有必要完善相關激素激發試驗，指導臨床用藥。該病患兒容易出現多毛癥，尤其在背部。肌張力低與17q21.31微缺失是共同存在的，臨床上除嬰兒期喂養困難、肌張力低、兒童期食欲過度肥胖、發育落后、脾氣暴躁的病例還需與Prader-Willi綜合征鑒別，后者臨床表型有前額狹窄、杏仁眼、三角嘴、身材矮小、手足短小，可通過甲基化特異—多重連接探針擴增技術(MS-MLPA)診斷該病。

本病患者行為問題和社會交往障礙是常見的，并有可能成為其比較特征性的表型，包括脾氣暴躁、沖動、破壞行為、抑郁、說話少、被動等，部分患兒有自閉癥，而17q21.31微缺失主要表現為對人友好、耐心，兩者差異明顯。在精神行為缺陷方面，2例患兒具有家族史，2012年Sophia KT等報道病例患兒染色體變異來源父親，該父親沒有明顯的顱面部畸形，但是存在雙向情感障礙，而其患兒哥哥無明顯面部和其他畸形，但存在精神分裂癥，未進行染色體檢測，推測有可能存在相同變異。2016年Federica N等報道病例患兒染色體異常來源母親，母親顱面部未見畸形，但存在精神運動發育遲緩、焦慮障礙，患兒舅舅存在輕度面部畸形和智力障礙、情緒失控、易怒等。說明在精神、行為、情緒方面，該病有突出的表現。

圖1(a、b)分別列出了報告病例17q21.31重復的染色體區域和范圍，以及在區域內包含的Refseq基因，共同包含的基因包括微管相關蛋白TAU(Microtubule associated protein TAU,MAPT)、促腎上腺皮質激素的釋放激素受體(Corticotropin-releasing hormone receptor，CRHR1)、KAT8調節的NSL復合物亞基1(Kat 8 regulatory NSL complex,subunit1，KANSL1)。CRHR1在胚胎和生后小腦中表達，在中樞神經系統中影響神經元存活，CRHR1基因編碼重復可使運動技能受損[8]，實驗證據表明，其參與應激反應和焦慮行為，已成為抑郁、焦慮和壓力相關行為的首選治療靶點[9]。所以該基因重復可能與本病患兒表現出來的情緒、行為問題和社交障礙相關。MAPT基因編碼穩定腦內神經元微管的蛋白質，功能缺失與額顳葉癡呆表型疾病相關[10]。KANSL1基因編碼在人染色質修飾中起重要作用的核蛋白，在組蛋白乙酰轉移酶復合物中起中作用。KANSL1功能缺失是引起17q21.31微缺失臨床癥狀的重要原因[11]。Gregor A等[12]報道1例患者17q21.31區域內MAPT、KANSL1三倍體突變引起，臨床特征表現有五官畸形、肌張力減低、行為問題和社會交往障礙，這與本研究病例高度類似，以上提示KANSL1基因、MAPT基因重復編碼可能與臨床表型相關。

綜上所述，CNV-seq檢測可發現更多染色體異常病例，17q21.31微重復綜合征國內外鮮見報道，行為問題和社會交往障礙是比較特征性的表現，與17q21.31微缺失表現出來的友好、耐心相反，精神運動發育遲緩、小顱畸形、面部畸形是普遍存在且與17q21.31微缺失綜合征有差異，CRHR1、MAPT、KANSL1基因重復編碼有可能是致病基因，對這些基因深入研究，探討與疾病表型的關系，可能為臨床治療提供理論依據。