很可能的皮質基底節變性1例報告

殷康福，周傳彬，朱永云，尹蔚芳，楊興隆，徐 忠

皮質基底節變性(corticobasal degeneration，CBD)是一種罕見的神經退行性疾病，其病理學特征主要表現為在各種細胞類型和解剖區域中病理性tau蛋白的沉積，萎縮性大腦皮質和皮質下區域(包括黑質、紋狀體)的神經元丟失、氣球樣變及神經膠質變性。CBD可有多種臨床表型，皮質基底節綜合征(corticobasal syndrome，CBS)是與CBD病理學相關的最常見臨床表型，還可表現為額葉行為空間綜合征(frontal behavioral-spatial syndrome，FBS)、非流利型或語法缺失型原發性進行性失語(nonfluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia，naPPA)、進行性核上性麻痹綜合征(progressive supranuclear palsy syndrome，PSPS)等相應的臨床表現[1]。CBD臨床罕見，臨床表現復雜多變，易與其他帕金森綜合征重疊，并且病理診斷獲取困難，導致此病診斷率低。因此，我們報道1例我院診治的符合臨床診斷標準的CBD患者，復習國外近年來相關文獻，結合典型臨床表現和18F-FDG PET影像學檢查，以提高對CBD臨床及影像學表現的認識。

1 臨床資料

患者，女性，69歲，右利手，以“語速緩慢4 y、肢體抖動2 y、行動遲緩1 y”為主訴于2018年1月15日就診我科。患者4 y前無明顯誘因出現語速減慢，表現為說長句時突發不自主停頓，停頓數秒后又能繼續說話，發聲無異常，語調無異常，未及時就診。2 y前無明顯誘因逐漸出現右上肢肢體僵硬，活動不靈活，伴有右上肢不自主震顫，緊張時明顯，當地醫院就診診斷為“帕金森病”，予口服“多巴絲肼、普拉克索、雷沙吉蘭、吡貝地爾”等治療(具體劑量不詳)后癥狀未見好轉，并呈緩慢進行性加重。1 y前患者出現步態緩慢，走路呈小碎步，無前傾前沖步態，說話不能成句，呈單字發音，旁人能聽懂，面部表情減少，瞬目減少，規律服用“多巴絲肼，每天3次，每次四分之一片”，不規律服用“金剛烷胺、普拉克索、雷沙吉蘭、吡貝地爾”，近一年來“語速變慢、書寫字體變小、肢體僵硬、肢體細顫、步態緩慢”等癥狀均未見好轉，隨至我院進行診治。既往史：3 y前診斷“腦梗死”；頸椎退行性病變數年；右側輸卵管切除術史；闌尾切除術史。否認高血壓、糖尿病、心臟病病史及飲酒史，否認藥物、食物過敏史及陽性家族史。神經系統查體：意識清楚，發音困難，只能發單詞。雙側瞳孔等大正圓，D≈3.0mm，光反應靈敏，雙眼運動正常，無眼震;面部表情減少，雙側額紋及鼻唇溝對稱，伸舌居中。右上肢觀念運動性失用(令患者拿起手機時無法完成,但手機響鈴時可自然拿起；令患者右手抓左耳無法完成)，異己肢體征象(不受控制握拳、抬高)，右上肢屈肌肌張力痙攣強直樣增高，右手手指肌張力持續性增高，呈握拳樣，不能自行活動右上肢，左上肢肌張力正常，右下肢肌張力增高，左下肢正常。右上肢肌力檢查不配合，余肢體近端及遠端肌力5級。右側肢體指鼻試驗及跟膝脛試驗不能配合，閉目難立征不配合。右側肢體兩點間辨別覺及圖形覺減退。右上肢靜止、姿勢和動作混合性震顫。啟動困難，無前傾前沖，轉身緩慢，行走緩慢，步距小。病理反射：右側Babinski征(+)。實驗室檢查：血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、糖化血紅蛋白、尿便常規、甲狀腺及免疫功能、血清銅、銅藍蛋白、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、心梗標志物、腫瘤標志物、傳染病指標均正常。簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分29分(文化程度：本科)。頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)平掃：雙側額頂葉及雙側側腦室旁多發小片狀異常信號，多考慮脫髓鞘改變，左側額葉及顳葉較對側稍萎縮(見圖1)。頭部磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)回示未見異常。頭部磁共振腦功能成像回示：左側顳葉小片狀異常信號，考慮小出血灶。考慮診斷CBD，為進一步明確診斷，完善頭部 18F-FDG PET 檢查示：(1)雙側尾狀核、殼核及左側丘腦糖代謝較減低；(2)左側額葉、頂葉、雙側顳葉糖代謝降低；(3)老年性腦改變(見圖2)。患者入院后予抗血小板聚集、降脂、改善腦代謝、控制運動癥狀等治療，癥狀改善不明顯出院。出院診斷：很可能的CBD。出院后隨訪1 y，于2019年1月14日再次就診，全身僵硬，運動遲緩明顯加重，生活完全不能自理。神經系統查體：嗜睡，發音困難，只能簡單哼聲，高級皮質功能檢查不能配合。頸部、四肢、軀體肌張力增高，雙上肢屈肌肌張力痙攣強直樣增高，呈握拳樣，雙下肢伸肌肌張力增高。雙上肢腱反射()，右側Babinski征陽性，余查體不能配合。

圖1 患者頭部MRI影像

圖2 患者頭部18F-FDG PET影像

2 討 論

CBD是一種罕見疾病，多年以來缺乏統一的診斷標準，缺乏關于該病的可靠的流行病學數據。據推算，其發病率約為每年0.62～0.92/10萬，占帕金森綜合征的比例約為4%～6%，患病率約為4.9～7.3/10萬[2]。其平均發病年齡為63.5歲，范圍為45～77歲，男女無差異，預后不良，平均病程為6.6 y，范圍為2～12.5 y，但通常CBD患者不會在疾病的第一年死亡，否則應考慮其他引起快速進行性癡呆的原因。疾病晚期，肺炎引起的敗血癥和呼吸衰竭是CBD患者最常見的死亡原因[1]。由于臨床工作中病理活檢較難實現，故而目前將病理學組織檢查確證的診斷稱為CBD，而未經過病理學活檢印證僅臨床診斷的稱為皮質基底節綜合征(CBS)[3]，因此熟悉本病臨床表型及相關輔助檢查尤為重要。

CBD的臨床表現以運動癥狀與高級皮質病變相關癥狀的不同組合為特點。運動癥狀主要表現為非對稱的耐左旋多巴的帕金森綜合征，肌張力障礙和肌陣攣[2]。肌強直(85%)和運動遲緩(76%)是最常見的運動表現[4]，大多數患者對左旋多巴無反應，在極少數患者中，左旋多巴治療后可出現輕中度緩解，但持續短暫，在先前的診斷方案中，持續性對左旋多巴敏感通常為CBD排除診斷的條件[5]。40%的CBD患者存在肌張力障礙，大約80%的患者患有上肢肌張力障礙，肌張力障礙通常最初會影響到一只手臂，軀干和腿部肌張力障礙很少見。肌張力障礙一般出現在該病程的前2 y內，并且與肌陣攣高度相關[2]。臨床上55%～93%的CBS患者出現肌陣攣，通常是局灶性的，最常見的是影響上肢，也可出現于面部[6]，可以是自發的，但更多是刺激或作用誘導的[1]，可能是由于原發性運動皮質的異常過度興奮引起的[2]。CBD的其他運動癥狀包括姿勢不穩和跌倒、步態異常、震顫等。據報道，有39%的CBD病例有震顫，通常是靜止、姿勢和動作震顫的混合，與PD患者表現的4～6 Hz的靜止性震顫不同，常發展至肌陣攣，有時肌陣攣性抽搐被錯誤地視為震顫[4]。本例患者單側肢體笨拙、運動緩慢，左旋多巴治療無效，右上肢混合性震顫及肌陣攣，與上述文獻報道一致。

高級皮質病變主要表現為失用癥、肢體異己征、皮質感覺缺失、認識障礙、行為改變以及失語等。失用癥是CBD的核心癥狀之一，約57%的CBD患者有肢體失用，觀念運動性失用為最常見的類型，也可表現為部分肢體運動性失用、口部失用、睜眼失用等[7]。在該疾病的后期，由于肌張力障礙、運動遲緩和僵硬的存在，可能難以評估診斷失用癥[1]。肢體異己征表現為復雜無意識的肢體運動,或感覺肢體不是自己的一部分且有其自己的意志，也可僅僅表現為簡單的肢體不受控制的抬高[2]。CBD患者可表現為行為障礙，起初會出現冷漠、反社會行為、性格改變、易怒、過度消費和性欲亢進，但隨著疾病的發展，抑郁、冷漠和性快感喪失更為常見[1]。此外，還可表現為學習困難、言語不流利、理解困難、視空間等方面的認知障礙以及位置覺、兩點辨別覺、實體感覺方面的皮質感覺障礙[8]。本例患者右上肢觀念運動性失用，異己肢體征象，發音困難，言語不流利，右側肢體兩點間辨別覺及圖形覺減退，與上述文獻報道一致。根據2013年Armstrong等人提出的CBD新的診斷標準，依據患者的起病特點、起病年齡、癥狀持續時間及有無相關家族史、相關tau蛋白基因突變，分為可能的CBD及很可能的CBD[4]。本例患者發病年齡>50歲，隱匿起病，緩慢進展，癥狀持續5 y，否認遺傳史和類似疾病家族史;臨床表現為非對稱的耐左旋多巴的肢體強直和運動遲緩、肌陣攣、觀念運動性失用、皮質感覺缺失(圖形覺與兩點間辨別覺)、肢體異己征，符合很可能的CBD診斷。

CBD的重要病理特征為tau蛋白的沉積，然而在tau蛋白病譜系中，各種疾病臨床表型重疊，甚至病理學檢查也很難鑒別[1]，故CBD患者需與進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)等疾病鑒別。而18F-FDG PET腦代謝顯像是影像學鑒別上述幾種疾病的有效手段之一。CBD患者在18F-FDG PET檢查中可表現為不對稱大腦皮質攝取代謝減低，受累肢體對側大腦皮質以額頂葉及基底節最為顯著[2]，正如在本例患者表現為右上肢失用癥、肢體異己征，而PET顯像提示左側額葉局部的糖代謝降低；在PSP患者中18F-FDG PET腦代謝顯像出現中腦、基底神經節、丘腦、額葉、顳葉代謝對稱性降低[9]；多系統萎縮患者18F-FDG PET腦代謝顯像則多為小腦和基底節對稱性代謝降低[10]；AD患者18F-FDG PET腦代謝顯像主要表現為頂葉、顳葉以及后扣帶的不對稱低代謝，結構MRI檢查顯示的顳葉、海馬萎縮及腦脊液Aβ42降低有助于和CBD相鑒別[2]。普通頭部MRI檢查在疾病早期難以及早分辨不同的退行性病變，但18F-FDG PET腦代謝顯像在疾病的早期可一定程度的進行區分，臨床實用價值顯著。本例患者普通頭部MRI檢查顯示左側額葉及顳葉較對側稍萎縮，18F-FDG PET 腦代謝顯像雙側基底節區、左側丘腦、額頂葉及雙側顳葉糖代謝降低，與既往文獻報道一致。

綜上所述，CBD臨床表現復雜，可有多種表型，臨床上存在對該病認識不足和診斷困難，雖然2013年Armstrong 等人提出CBD新的診斷標準[4]，但因CBD的臨床表型及病理重疊，需要進一步研究以提高CBD的診斷準確性，尤其是在疾病早期階段的病例識別中。18F-FDG PET顯像具有無創的特點，因此在CBD的診斷以及鑒別診斷方面有著獨特的優勢，可以在有條件的醫院進行推廣。目前腦脊液生物標志物及功能成像已進入實用階段，幫助識別及診斷CBD[2]，未來期待深入對CBD生物標記物及功能成像的進一步研究。