丁苯酞軟膠囊聯(lián)合依帕司他對(duì)2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對(duì)患者氧化應(yīng)激水平的影響

楊彩霞，何 笛，陳 坤

(安陽(yáng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安陽(yáng) 455000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見并發(fā)癥之一，隨著糖尿病發(fā)病率的上升，DPN的患病人數(shù)亦逐漸增加，其中以2型DPN最為常見。DPN主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)功能障礙，包括肢體的疼痛、感覺異常等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量；病情嚴(yán)重時(shí)甚至需要截肢，是糖尿病的主要致殘?jiān)騕1]。目前臨床針對(duì)DPN患者主要采用控制血糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、減輕氧化應(yīng)激等手段，依帕司他為常用藥物之一[2-3]。作為一種醛糖還原酶抑制藥，依帕司他能可逆地抑制與DPN的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多元醇代謝通路，在臨床使用中具有較好療效[4]。丁苯酞主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中，但近年來有研究報(bào)道[5]，丁苯酞應(yīng)用于DPN患者亦具有不錯(cuò)的治療效果，其主要通過抗氧化作用及改善血管微循環(huán)從而發(fā)揮神經(jīng)功能改善作用。因此從藥理學(xué)作用機(jī)制上看，丁苯酞與依帕司他能夠發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步改善DPN治療療效。但是，目前國(guó)內(nèi)有關(guān)丁苯酞聯(lián)合依帕司他用于DPN的報(bào)道尚不多見，其療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，本研究擬探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合依帕司他對(duì)2型DPN的療效及對(duì)患者氧化應(yīng)激水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2019年12月我院收治的DPN患者84例。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為觀察組和對(duì)照組，各42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 2型糖尿病患者。② 符合WHO的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]。③ 未接受相關(guān)治療者。④ 糖化血紅蛋白≤10%者。⑤ 知情本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并重要臟器功能不全者。② 合并其他可能導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的疾病者。③ 合并外周血管疾病者。④ 合并認(rèn)知功能障礙者。⑤ 對(duì)本次研究使用藥物過敏者。本研究經(jīng)我院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 治療方法

兩組患者均根據(jù)病情予以血糖控制。血糖范圍：空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以丁苯酞軟膠囊(生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g)口服，0.2 g/次，tid。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上再加用依帕司他片(生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012，規(guī)格：50 mg)口服，50 mg/次，tid。規(guī)律用藥3個(gè)月，監(jiān)測(cè)血糖變化，及時(shí)調(diào)整血糖控制方案。

1.3 指標(biāo)采集

在治療結(jié)束后評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果。治療前后抽取患者靜脈血，超氧化物歧化酶(SOD) 活力檢測(cè)采用黃嘌呤氧化法，丙二醛 (MDA) 濃度檢測(cè)采用硫代巴比妥酸化學(xué)比色法。治療前后采用密歇根神經(jīng)篩查量表(MNSI) 對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)病變癥狀和體征評(píng)分。治療前后行肌電圖檢查，測(cè)定正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 觀察指標(biāo)

① 治療效果比較。② 神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化。③ SOD 活力、MDA濃度、MNSI評(píng)分變化。④ 不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)[7]：顯效：疼痛與麻木等癥狀基本消失，跟腱反射與膝腱反射恢復(fù)正常；有效：癥狀減輕，腱反射改善；無效：癥狀與腱反射均未見明顯改善。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 一般資料比較

2.1 治療效果比較

觀察組顯效率、有效率與總有效率均高于對(duì)照組，總有效率組間差異顯著(P<0.05)。見表2。

表2 治療效果比較 n(%)

2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化

兩組治療前各指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后較治療前均升高(P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3和表4。

表3 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化

表4 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化

2.3 SOD活力、MDA濃度、MNSI評(píng)分變化

兩組治療前各指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后SOD活力增強(qiáng)，MDA濃度與MNSI評(píng)分下降(P<0.05)，且觀察組SOD活力高于對(duì)照組，MDA濃度與MNSI評(píng)分均低于對(duì)照組，組間差異顯著(P<0.05)。見表5。

表5 SOD活力、MDA濃度、MNSI評(píng)分變化

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)，未提示發(fā)生肝腎功能損傷。

3 討論

DPN的發(fā)生是由多種因素共同作用的結(jié)果，包括代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、細(xì)胞因子異常、氧化應(yīng)激和免疫等[8-9]。代謝紊亂主要包括多元醇途徑和糖基化終末產(chǎn)物形成。高血糖狀態(tài)可激活葡萄糖多元醇代謝通路，醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶是該通路的2個(gè)限速酶[10]。該途徑中，葡萄糖經(jīng)山梨醇生成果糖，并大量消耗還原型輔酶Ⅱ，導(dǎo)致體內(nèi)谷胱甘肽和一氧化氮 (NO) 合成減少，大量氧自由基產(chǎn)生，從而造成神經(jīng)損傷。此外，神經(jīng)細(xì)胞不能代謝果糖，細(xì)胞內(nèi)的果糖和山梨醇堆積可引發(fā)高滲狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。氧化與抗氧化失衡是導(dǎo)致DPN發(fā)生的重要因素之一，多元醇通路代謝和糖基化終末產(chǎn)物形成導(dǎo)致了大量氧自由基的產(chǎn)生，機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力也會(huì)下降。氧化應(yīng)激可直接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的損傷與神經(jīng)元細(xì)胞之間的軸索運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)，還可影響神經(jīng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

依帕司他對(duì)醛糖還原酶具有選擇性抑制作用，從而阻斷多元醇代謝通路[11]。龐玉蓉等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，依帕司他對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)出不錯(cuò)療效，并能有效改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)。在胡一俊[13]的研究中，依帕司他聯(lián)合α硫辛酸對(duì)DPN患者表現(xiàn)出較好地治療效果，并能有效改善患者的氧化應(yīng)激水平。另外，依帕司他還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，增強(qiáng)抗氧化能力[14]。本研究中，對(duì)照組患者SOD活力、MDA濃度、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、癥狀和體征均顯著改善。其中，SOD活力上升與MDA濃度下降說明機(jī)體氧化-抗氧化失衡狀態(tài)得到糾正，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的加快與癥狀和體征的緩解可說明神經(jīng)功能恢復(fù)和神經(jīng)組織損傷的減輕。丁苯酞的藥理研究提示該藥物有助于恢復(fù)腦缺血區(qū)血供，改善腦組織的能量代謝，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[15]；還可減少花生四烯酸的含量，提高NO和前列腺素I2水平，糾正氧化-抗氧化失衡。在史亞玲等[16]的研究中，使用丁苯酞聯(lián)合硫辛酸治療對(duì)腦梗死合并糖尿病周圍神經(jīng)病變患者進(jìn)行治療，取得了較好的治療效果，相關(guān)結(jié)果提示：丁苯酞聯(lián)合抗氧化藥物能夠增加生長(zhǎng)細(xì)胞因子的分泌，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)；能夠降低炎癥因子水平，減輕神經(jīng)組織的炎癥損傷；能夠糾正氧化-抗氧化失衡，減輕神經(jīng)組織的氧化損傷。本研究中，觀察組聯(lián)合丁苯酞與依帕司他進(jìn)行治療，結(jié)果提示觀察組的氧化應(yīng)激、神經(jīng)功能、癥狀與體征的改善均優(yōu)于對(duì)照組，治療有效率亦顯著優(yōu)于對(duì)照組。并且，兩組患者均未見明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，說明聯(lián)合用藥方案具有較高的安全性。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合依帕司他對(duì)2型DPN患者具有較好的治療效果和較高的安全性，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。