早期生理鹽水復蘇后膿毒癥患者血清氯水平與急性腎損傷的關系*

李娜，王美霞，韓繼斌，李瑤，趙蘭，姚哲放

（1.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院重癥醫學科，山西 太原 030001）

膿毒癥為感染引起的宿主反應失調從而導致危及生命的器官功能障礙，其全國病死率較10年前提高了11.4%[1-2]。早期啟動液體復蘇是膿毒癥休克患者治療的基石，也可以顯著改善急危重癥患者的預后[3]。2016年國際膿毒癥或膿毒癥性休克拯救運動指南[4]推薦對膿毒癥休克所致的組織低灌注進行液體復蘇時，首選平衡液或者晶體液。在臨床實踐中發現，生理鹽水便宜、易得，是最常用來進行液體復蘇的晶體液[5]。SELF 等[6]和SEMLER 等[7]研究發現，經生理鹽水復蘇后患者血清氯水平明顯升高，機體出現代謝性酸中毒，影響腎臟功能。眾所周知，急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是膿毒癥患者常見的并發癥之一，其發病率高達50%，病死率高達70%左右[8-9]。有研究發現盡早啟動液體復蘇治療有益于增加組織灌注壓，降低AKI 發病率[10]。膿毒癥休克患者復蘇液體的選擇至今仍是討論的焦點，究竟臨床醫生應該選擇哪種晶體液？生理鹽水復蘇后血清高氯血癥的變化與AKI 的關系，都一直是研究熱點。因此，本實驗采用回顧性隊列研究的方法，分析膿毒癥患者經生理鹽水早期液體復蘇72 h 后血清氯離子水平與AKI 發生的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月—2019年5月山西醫科大學第一醫院重癥監護室收治并用生理鹽水早期復蘇的200 例膿毒癥或膿毒癥休克患者。患者在擬診斷為膿毒癥或膿毒癥休克后前3 h 內以30 ml/kg 的生理鹽水進行早期液體復蘇治療，隨后通過評估血流動力學狀態，指導下一步的液體復蘇治療。除液體復蘇外的其他治療均依據2016年國際膿毒癥或膿毒癥性休克拯救運動指南[4]推薦進行救治。其中男性117 例，女性83 例；平均年齡（49.34±6.57）歲；罹患高血壓44 例，糖尿病20 例，慢性阻塞性肺疾病13 例，肝硬化6 例，缺血性心肌病7 例，膽囊切除術25 例，剖宮產15 例，脾切除術13 例。納入標準：①符合Sepsis 3.0 診斷標準[1]；②AKI 的診斷采用2012年KDIGO 診斷標準[11]，即48 h 內腎功能急劇下降，血清肌酐上升＞0.3 mg/dl或上升＞50%；③年齡18～75 歲；④序慣性臟器衰竭評估評分為2～13 分[12]；⑤預計生存期＞3 d。排除標準：①明確診斷膿毒癥的時間已經＞24 h；②存在影響生存的嚴重原發疾病，包括：未控制已經發生轉移且不能切除的惡性腫瘤、心臟疾病、呼吸系統疾病、血液病、人類免疫缺陷病毒感染等；③肝或腎單項序慣性臟器衰竭評估評分≥3 分的肝、腎功能障礙；④近6 個月內持續使用免疫抑制劑或進行器官移植；⑤慢性腎衰竭或正進行腎替代治療。

1.2 方法

根據生理鹽水復蘇72 h 后的血氯濃度，將患者分為高氯血癥組（≥110 mmol/L）和非高氯血癥組（＜110 mmol/L），分別有75 和125 例。收集患者入院時初始血清氯離子濃度及復蘇72 h 后最高血清氯離子濃度、肌酐清除率（creatinine clearance rate, Ccr）、初始急性生理功能和慢性健康狀況評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ, APACHE Ⅱ）評分、機械通氣及腎替代治療，并計算72 h 后血清氯離子濃度的變化。72 h 后血清氯離子濃度變化值=72 h 后血清最高氯離子濃度-初始血清氯離子濃度。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）或構成比表示，比較用χ2檢驗；影響因素的分析采用Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組患者初始血清氯離子濃度、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、缺血性心肌病、膽囊切除術、剖宮產切除術及脾切除術史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者年齡、性別、機械通氣、腎替代治療、Ccr、APACHE Ⅱ評分、72 h 后最高血清氯離子濃度及72 h 后血清氯離子濃度變化值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組患者AKI 發病率比較

患者AKI 總發病率為24.00%（48/200），高氯血癥組AKI 發病率為37.33%（28/75），非高氯血癥組為16.00%（20/125）。兩組患者AKI 發病率比較，差異有統計學意義（χ2=3.652，P=0.016），高氯血癥組較非高氯血癥組高。

2.3 AKI 氯離子參數影響因素的單因素Logistic回歸分析

以患者是否有AKI 作為因變量，以氯離子參數作為自變量，建立單因素Logistic 回歸分析，檢驗水準為α=0.05。非高氯血癥組72 h 后血清氯離子濃度變化值為（1.50±5.45）mmol/L，高氯血癥組為（5.50±3.78）mmol/L，選取兩者較為接近的值作為本實驗72h后血清氯離子濃度變化值的閾值，即72 h 后血清氯離子濃度變化值≥1.5 mmol/L 和72 h 后血清氯離子濃度變化值≥5.5 mmol/L。結果發現，初始血清氯離子濃度與AKI 無關（P＞0.05）。72 h 后最高血清氯離子濃度與AKI 有關（P＜0.05）。72 h 后血清氯離子濃度變化值≥1.5 mmol/L 和72 h 后血清氯離子濃度變化值≥5.5 mmol/L 與AKI 也有關（P＜0.05）。同時發現72 h 后血清氯離子濃度變化值與AKI 存在量效關系，72 h 后血清氯離子濃度變化值越大，AKI 發病的風險越高，即72 h 后血清氯離子濃度變化值每增加1.5 mmol/L時，AKI 發病風險增加1.300 倍，72 h 后血清氯離子濃度變化值每增加5.5 mmol/L 時，AKI 發病風險增加5.712 倍。見表2。

2.4 影響AKI 發病的多因素Logistic 回歸分析

選取P＜0.100 的指標作為自變量，以患者是否有AKI 作為因變量，建立多因素Logistic 回歸模型，檢驗水準為α=0.05。校正兩組基線差異（如年齡、性別、Ccr、機械通氣、腎替代治療）后發現，APACHE Ⅱ評分、72 h 后最高血清氯離子濃度和72 h 后血清氯離子濃度變化值是AKI 發病的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 AKI 氯離子參數影響因素的單因素Logistic 回歸分析參數

表3 影響AKI 發生的多因素Logistic 回歸分析參數

3 討論

膿毒癥可引起機體產生和釋放大量的炎癥介質，導致血管內皮細胞嚴重受損，血管收縮和舒張功能失調，引起微循環障礙所產生的組織低灌注，是造成器官功能障礙的核心因素[13]。有研究發現對膿毒性休克患者入院6 h 內實施早期目標導向治療有助于改善器官功能[14]。其中，實施容量替代治療是關鍵。我國2018年膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南[15]推薦晶體液作為早期液體復蘇的首選，不建議使用羥乙基淀粉進行容量替代治療。因為其非但不能改善患者近期和遠期生存率，反而延長住院時間，減少血小板數量、降低凝血因子VⅢ的生物活性[16]。但選擇何種復蘇液體更好，仍然沒有定論。目前生理鹽水是臨床上最常應用的輸注液體。但愈來愈多的人注意到大量輸注生理鹽水容易導致高氯血癥，而腎臟是調節氯穩態的主要器官。因此，短期大量輸注生理鹽水之后引發的高氯血癥與腎損傷的關系，成為研究的熱點。

本研究發現經生理鹽水復蘇72 h 后出現75 例高氯血癥患者，這可能與生理鹽水中氯離子濃度高于人體血漿氯離子濃度的50%有關。而腎臟對機體氯穩態的維持需要2 d 甚至更久，這種超生理濃度的血清氯增加了腎臟代謝的負擔。本研究顯示研究對象總體AKI 發病率為24.00%，高氯組為37.33%，說明生理鹽水復蘇72 h 后血清高氯可誘發AKI。其發生機制可能由于短時間氯離子水平急速上升，作用于腎致密斑處，激活管-球反饋系統，使腎血管收縮，腎皮質的灌注減少，腎小球濾過率急劇降低，導致AKI。雖然兩組患者性別、年齡、Ccr、機械通氣、腎替代治療及APACHE Ⅱ評分均存在差異，會增加AKI 發病風險，但是本實驗通過多因素回歸分析校正后得出，APACHE Ⅱ評分、72 h 后最高血清氯離子濃度及72 h后血清氯離子濃度變化值仍是AKI 的危險因素。這與徐俊賢等[17]研究結果相一致，但不同之處在于，本實驗入選的研究對象均是使用生理鹽水完成早期液體復蘇，可以排除其他復蘇溶液成分對氯離子水平的干擾。

本研究著重揭示氯離子與AKI 的關聯，發現初始血清氯離子濃度與AKI 無關，而72 h 后血清氯離子濃度變化值、72 h 后最高血清氯離子濃度與AKI 有關，與無論是否排除混雜因素無關。但NEYRA 等[18]認為初始血清氯離子濃度與AKI 有關，可能與本實驗不同之處在于收集的是生理鹽水復蘇后的氯離子。同時發現72 h 后血清氯離子濃度變化值與AKI 的發生、發展密切相關，比72 h 后最高血清氯離子濃度的相關性更大。當72 h 后血清氯離子濃度變化值由1.5 mmol/L增至5.5 mmol/L時，AKI的OR值由1.300上升至5.712，由此數據得出，72 h 后血清氯離子濃度變化值是AKI的獨立危險因素，隨著72 h 后血清氯離子濃度變化值的不斷增加，AKI 的發病率不斷上升。這就為重癥監護室中膿毒癥或膿毒性休克患者液體復蘇類型的選擇及復蘇效果的評估提供了一定的參考價值，提醒臨床醫師需要高度重視血清氯離子濃度對患者預后的影響，同時也可把血清氯離子濃度作為評價膿毒癥患者液體復蘇效果及對患者器官功能影響的一項重要指標。

本研究還發現高氯血癥與腎替代治療、機械通氣有關。腎替代治療可清除AKI 患者機體炎癥介質，降低血、尿中AKI 的標志物，而機械通氣是最常見的呼吸支持手段[19]。劉禎祥[20]發現連續性腎臟替代治療可以提高膿毒癥患者的臨床療效。但李青霖等[21]和張曉利等[22]卻發現過早啟用機械通氣，可增加高齡患者AKI 的發病率，主要是通過增加胸腔內壓，明顯減少回心血量，致使腎組織灌注不足。可能是以上實驗研究對象限制了年齡，從而導致與本研究結果不同。但是毫無疑問的是，本研究為膿毒癥合并AKI 患者臨床治療方案的選擇提供一定的參考價值，但對于機械通氣及腎替代治療啟用時機及撤離指征的把握，仍需要各學者作更深一步的研究。

近年膿毒癥患者并發AKI 后不僅住院費用增加、住院時間延長，而且病死率大大增加。隨著對膿毒癥研究的不斷深入，臨床醫師應該多關注膿毒癥與患者腎功能的關系[23]。膿毒癥致腎損傷機制眾說紛紜，包括腎血流動力學說、炎癥級聯反應學說、線粒體功能障礙學說、細胞焦亡學說等，但都不能完全解釋，仍需進一步探索[24-27]。本研究結果顯示，膿毒癥、膿毒性休克患者用生理鹽水進行早期液體復蘇引起的氯離子水平增加與膿毒癥AKI 發生存在關聯。正如YUNOS 等[28]研究顯示，重癥監護室患者氯的攝入量和AKI 的發生具有相關性，限制氯的靜脈輸液策略可以降低50%的AKI 發病率，減少連續性腎替代治療使用。因此膿毒癥患者，尤其是具有AKI 風險的患者，在進行早期液體復蘇時，應該優化液體的選擇，即使是使用大量生理鹽水進行復蘇時，應注意監測血清中氯離子的水平，限制生理鹽水的使用量，避免血清中氯離子增加而導致AKI 發病風險增加。

由于本實驗樣本量較小，研究時間較短，地域相對局限，而且未能排除膿毒性休克本身對AKI 的影響，所以存在較大的局限性。今后將繼續密切關注膿毒癥患者的優化液體選擇，將血清氯離子含量作為參考指標之一。