芪藶強心膠囊聯合間歇性低氧治療對急性ST段抬高型心肌梗死經皮冠狀動脈介入術后炎性反應及血管活性物質的影響※

李 英 胡 晴

(河北省直屬機關第二門診部中西醫結合科，河北 石家莊 050051)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧引起的心肌壞死，近年來發病率呈逐年上升趨勢[1]。經皮冠狀動脈介入(PCI)術是目前治療STEMI的首選方法，可迅速實現血運重建，恢復心肌灌注，及時解除冠狀動脈狹窄，挽救患者生命。然而PCI術引起的術后急性、亞急性血栓，以及PCI術后再狹窄等并發癥的發生，嚴重影響了患者的生活質量和預后結局[2]。所以PCI術后如何更好地保護血管內皮功能、抑制機體炎性反應與血小板活化，是學者們面臨的重要課題。近年來中藥在防治PCI術后再狹窄方面的臨床研究已逐漸展開，經證實，某些中藥的有效成分具有防止血栓形成的作用[3]。2016-04—2018-02，我們采用芪藶強心膠囊聯合間歇性低氧治療STEMI PCI術后患者35例，并與安慰劑聯合間歇性常氧治療35例對照，觀察對血清炎癥因子及血管活性物質的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為河北省直屬機關第二門診部中西醫結合科(28例)與河北省胸科醫院心內科(42例)治療的STEMI PCI術后門診患者，采用分層隨機抽樣方法分為2組。治療組35例，男25例，女10例；年齡42～61歲，平均(51.5±6.5)歲；血管梗死部位：左前降支15例，左回旋支5例，右冠狀動脈15例；合并原發性高血壓12例，糖尿病10例，高脂血癥13例。對照組35例，男24例，女11例；年齡40～63歲，平均(51.9±6.7)歲；血管梗死部位：左前降支16例，左回旋支6例，右冠狀動脈13例；合并原發性高血壓10例，糖尿病11例，高脂血癥14例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]，具有典型的缺血性胸痛，持續超過20 min，血清心肌損傷標記物濃度升高并有動態演變，心電圖具有典型的ST段抬高。

1.2.2 納入標準 以突發持續性胸痛為主要癥狀，發作時間在12 h之內，持續30 min以上，舌下含服硝酸甘油無緩解趨勢；≥2個相鄰導聯呈ST段弓背上抬，胸前導聯≥0.2 mV，肢體導聯≥0.1 mV；血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平≥3倍正常值上限；急診冠狀動脈造影檢查提示病變部位為冠狀動脈近中段，且成功進行PCI術；行PCI術后1周內，病情和生命體征平穩；患者簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 首發癥狀持續并超過12 h；出現心源性休克；合并肝腎功能不全、出血性疾病等；合并慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等嚴重的肺功能疾病；患者依從性差，不能完成治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予芪藶強心膠囊+間歇性低氧治療。芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z20040141)4粒，每日3次口服，連續服用6個月。同時，采用DY-84低氧混合儀(中國人民解放軍空軍航空醫學研究所)調制正常大氣壓力下氧含量為13%的低氧空氣，流量調為20 L/min，患者通過氧氣面罩吸入低氧空氣5 min后改吸正常空氣5 min，而后再次吸入低氧空氣5 min，如此循環間歇吸入共計60 min為1次治療。PCI術后1周開始接受低氧治療，每日早晚各1次，持續治療1個月。

1.3.2 對照組 予安慰劑+間歇性常氧治療。口服安慰劑(外觀與芪藶強心膠囊一致，內含淀粉、乳糖及人工色素，由石家莊以嶺藥業股份有限公司提供)4粒，每日3次口服，連續服用6個月。同時，利用DY-84低氧混合儀調制正常大氣壓力下常氧空氣，流量調為20 L/min，患者通過氧氣面罩吸入常氧空氣60 min為1次治療。PCI術后1周開始，每日早晚各1次，持續治療1個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 2組治療前、治療3、6個月時清晨空腹取靜脈血，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6水平，試劑盒均購自生工生物工程(上海)股份有限公司；采用硝酸還原酶比色法檢查血清一氧化氮(NO)水平，試劑盒購自上海藍基生物科技有限公司；采用放射免疫法測定血清血栓素B2(TXB2)、內皮素1(ET-1)水平，試劑盒購自生工生物工程(上海)股份有限公司。

1.4.2 心血管事件 統計并比較2組治療期間心力衰竭、惡性心律失常、再發急性心肌梗死、心肌梗死后心絞痛等心血管事件發生率。

2 結 果

2.1 2組治療前后血清MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較 見表1。

表1 2組治療前后血清MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較

由表1可見，治療3、6個月2組MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療6個月2組MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較本組治療3個月降低(P<0.05)。且治療3、6個月治療組MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均低于對照組同期(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血清TXB2、ET-1、NO水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血清TXB2、ET-1、NO水平比較

由表2可見，治療3、6個月2組TXB2、ET-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，NO水平均升高(P<0.05)；治療6個月2組TXB2、ET-1水平均較本組治療3個月降低(P<0.05)，NO水平均升高(P<0.05)。治療3、6個月治療組TXB2、ET-1水平均低于對照組同期(P<0.05)，NO水平均高于對照組同期(P<0.05)。

2.3 2組心血管事件發生情況比較 見表3。

表3 2組心血管事件發生情況比較 例(%)

由表3可見，2組心血管事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

STEMI患者PCI術后，局部血管內皮損傷可導致膠原纖維顯露、炎癥細胞激活及平滑肌細胞活化、遷移、增生等。若血管局部內膜增生嚴重，可能導致支架內再狹窄的發生[5]。與此同時，支架對血管的刺激，也將誘發機體內炎性介質活化，在一定程度上提高支架內再狹窄發生的危險性。炎性反應與血小板激活、血管內皮細胞功能的改變是上述情況發生的主要病理生理學基礎[4]。目前，PCI術后再狹窄的防治可通過抗血小板、抗凝、降脂類藥物來實現，在改善血管內皮功能、抗炎、調節脂質代謝作用較為明顯，但由于部分患者不耐受，易出現不良反應[6]。

中醫學無STEMI這一疾病的記載，從臨床癥狀分析，大致相當于中醫學“厥心痛”“真心痛”等范疇。《靈樞·厥病》云：“真心痛，手足青至節，心痛甚，旦發夕死，夕發旦死。”清·陳士鐸《辨證錄·心痛門》云：“夫真心痛，原有兩證：一寒邪犯心，一火邪犯心也。”本病多因素體心氣不足或心陽不振，復因寒、暑之邪蘊聚胸中，胸陽失展，心脈痹阻；或因七情內傷，心肝之氣郁滯，血脈運行不暢；或因恣食膏粱厚味，聚濕生痰蘊熱，上犯心胸清曠之區，清陽不展，氣機不暢，心脈痹阻；或因勞倦內傷或久病脾胃虛弱，氣血生化無源，心血不足，血脈失充，心失所養，久之心陽亦為之不足，鼓動無力，血氣瘀滯；或因年老體衰，心陰心陽不足，久而及腎，腎陽不足，不能溫養心陽，心陽不振，血脈失于溫運，痹阻不暢，亦可因腎陰不足，水不涵木，又不能上濟心火，心肝火旺，陰血耗傷，心脈失于濡養。基于上述病因病機，本病的治療大法為益氣溫陽，活血通脈。芪藶強心膠囊主要成分包括黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮。《素問·痿論》云：“心主身之血脈”，心氣是運行血液的原動力，氣為血之帥，氣能生血，又能行血、攝血，故重用黃芪、人參補氣行血；心居胸中，為陽中之陽，血液的運行全賴心中陽氣的推動，陽氣虧虛，無力推動血行，則血脈瘀阻，發生心痛，故用附子、桂枝溫補心陽；心中陽氣虧虛，無力推動水液運行，形成水腫，加重心臟的負擔，故用葶藶子、澤瀉、香加皮強心利尿；又“真心痛”為本虛標實，標實主要為心脈瘀阻、痰濕停聚，故用丹參、紅花活血祛瘀，陳皮理氣化痰；“真心痛”后期，常出現陽損及陰的病理演變，方中玉竹滋補肺腎之陰。諸藥合用，共奏溫陽化氣、利水消腫、活血祛瘀之功效。現代藥理研究表明，芪藶強心膠囊有助于提高心肌收縮力，擴張血管，增加心臟排血量，提高心肌抗缺氧缺血的能力，具有減輕心肌鈣負荷、減緩心肌損傷及促進細胞修復的功效[7]，而且對心肌梗死后微血管的重新形成具有積極的促進作用，抑制了心室重塑向心力衰竭轉變的過程[8]。體外實驗研究也表明，芪藶強心膠囊能夠促進血管生長因子的表達，改善缺氧條件下葡萄糖的能量代謝過程，通過抑制細胞凋亡的發生抑制心肌重構[9]。

近年來，低氧與心肌缺血和再生方面的研究發現，低氧環境能促進心肌損傷區域血管新生[10-11]。系統性全身低氧環境暴露可誘導心肌梗死損傷區域心肌細胞再生，促進心肌梗死后心功能的改善[12]。血管內皮生長因子(VEGF)是特異的血管促分裂因子和血管生成因子，具有明顯的促進新血管形成的作用。研究證實，低氧能夠有效上調血管內皮細胞VEGF mRNA的表達，促進血管新生，加速側支循環的建立[13]。本研究將芪藶強心膠囊和間歇性低氧治療相結合，應用于STEMI PCI術后患者的抗炎和修復治療中，并進一步探討可能的作用機制。

MMP-9主要功能是降解和重塑細胞外基質的動態平衡，可通過介導平滑肌細胞向內膜下遷移、增殖，促使平滑肌細胞周圍的外膜成纖維細胞的遷移，全身炎癥反應等多個途徑，成為PCI術后支架內再狹窄發生的獨立危險因素[14]。TNF-α具有促進冠狀動脈血管平滑肌細胞增殖和遷移的作用，能夠抑制局部膠原生成，觸發巨噬細胞活化和基質金屬蛋白酶的分泌。有研究證實，TNF-α與PCI術后血栓的形成有明顯相關性[15]。IL-6是機體炎性反應重要的調節因子，通過激活淋巴細胞對炎性反應發揮調節作用，在心肌損傷的過程中，IL-6水平明顯升高[11]。IL-1β具有誘導心肌細胞肥大、表型改變、促進心肌纖維化的功能[16]。本研究結果顯示，2組治療3、6個月，MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均逐漸降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組同期(P<0.05)。可見2種治療方案在降低機體炎性反應、調節免疫功能方面均有明顯的效果，而芪藶強心膠囊聯合間歇性低氧治療效果更加明顯。

NO和ET-1是血管內皮細胞分泌的2種重要的血管活性物質，二者相互作用共同維持血管的正常張力。NO為舒血管物質，能夠抑制血小板聚集，有效降低血栓形成的風險[17]。ET-1、TXB2為縮血管物質，作用與NO相反[18]。NO與ET-1、TXB2之間平衡的破壞可增加血管阻力，導致血小板聚集，加重心肌損傷。本研究結果顯示，2組治療3、6個月，TXB2、ET-1水平隨治療時間的延長呈下降趨勢(P<0.05)，NO水平隨治療時間的延長呈上升趨勢(P<0.05)，且治療組改善優于對照組(P<0.05)。說明2種治療方案均可明顯改善血管活性物質的變化，而芪藶強心膠囊聯合間歇性低氧治療效果更加明顯。此外，2組心血管事件發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示芪藶強心膠囊聯合間歇性低氧治療方案安全性良好，未增加心血管事件發生。

綜上所述，芪藶強心膠囊聯合間歇性低氧治療STEMI PCI術后患者具有理想的治療效果，能夠明顯降低機體炎性反應，改善血管內皮細胞功能，減低了血栓形成的風險，且用藥安全性佳，可在臨床推廣應用。