三黃祛瘀湯聯合西藥治療2型糖尿病氣陰兩虛、脈絡瘀阻證的臨床療效及對患者血尿酸水平和頸動脈內中膜厚度的影響

楊志新 劉燕鳳 曹 翼 楊超茅 徐 歡

(上海市寶山區中西醫結合醫院老年科，上海 201999)

2型糖尿病是由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，患者體內的胰島素呈相對缺乏狀態[1]。據調查統計，全世界目前已有接近4億糖尿病患者，發達國家占比85%以上，預計到2035年將突破6億[2]。而長期高血糖會使大血管、微血管受損，并危及心、腦、腎、周圍神經、眼睛、足等。這些并發癥的發生發展與患者體內多種因素密切相關。研究發現，動脈粥樣硬化是糖尿病患者并發心血管疾病的病理基礎[3]，而頸動脈內中膜厚度是反映全身血管硬化的一個較早期的指標[4]。此外，也有研究顯示，高血尿酸(UA)水平是糖尿病腎病的獨立危險因素[5]。目前，糖尿病的主要治療方法有口服降糖藥或口服降糖藥聯合胰島素，但會引起低血糖，增加心血管不良事件的發生率[6-7]。相較于西藥，中藥辨證論治，藥效求穩，循序漸進，與西藥相輔相成。有研究表明，祛痰利濕、活血祛瘀類中藥能顯著降低糖尿病患者的血糖水平[8]。我科經驗方“糖絡飲”治療氣陰兩虛脈絡瘀阻型糖尿病，能降血糖，增加胰島素敏感性，而且能改善血液流變學[9]。三黃祛瘀湯由“糖絡飲”化裁而成。2017-07—2018-12，我們采用三黃祛瘀湯聯合二甲雙胍、胰島素治療2型糖尿病氣陰兩虛、脈絡瘀阻證患者70例，并與口服二甲雙胍聯合胰島素治療70例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部140例均為我院老年科門診2型糖尿病患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組70例，男33例，女37例；年齡60～85歲，平均(64.23±5.86)歲；病程5～16年，平均(6.12±0.89)年；體質量66～73 kg,平均(73.14±4.92)kg。對照組70例，男34例，女36例；年齡61～87歲，平均(63.92±5.74)歲；病程4～13年，平均(6.11±0.97)年；體質量65～79 kg,平均(72.84±4.89)kg。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 ①糖尿病癥狀+任意時間靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L；②空腹靜脈血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L。符合3條標準中其中之一則診斷為2型糖尿病[10]。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《糖尿病中醫診療標準》[11]，辨證為氣陰兩虛、脈絡瘀阻證，主癥：咽干口燥，疲倦乏力，固定位刺痛，夜間加重；次癥：多食易饑，口渴喜飲，氣短懶言，五心煩熱，心悸失眠，溲赤便秘，肌膚甲錯。舌脈：舌紅少津，或紫黯、瘀斑，苔薄或花剝，舌下脈絡青紫怒張，脈細數無力，或細而弦。

1.2.3 納入標準 ①符合上述中西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡40～80歲；③合并原發性高血壓、腦梗死等疾病，可予降血壓、抗血小板聚集等治療。

1.2.4 排除標準 ①糖尿病并發癥急性期、1型糖尿病患者；②感染、外傷、惡性腫瘤及伴有嚴重臟器功能損傷；③孕婦、哺乳期婦女、精神或心理障礙；④近期使用影響血尿酸排泄和調脂的藥物，伴有痛風等影響血UA水平的疾病；⑤中途退出，資料不全者，對試驗藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 囑患者生活規律，控制飲食，適當運動。予鹽酸二甲雙胍緩釋片(山東司邦得制藥有限公司，國藥準字H20060230)500 mg，每日1次晚餐后口服；門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字J20150073]規范治療，用量需根據患者病情決定，至少每日1次飯前皮下注射。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予三黃祛瘀湯治療。藥物組成：黃芪15 g，生地黃15 g，黃精15 g，葛根15 g，丹參15 g，水蛭10 g。日1劑，水煎取汁400 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療2個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹抽靜脈血，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、UA水平。TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、FPG采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測；HbA1c采用HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀(日本TOSOH公司)測定。

1.4.2 頸動脈內中膜厚度、硬化斑塊指數 2組治療前后均采用ACUSON X300彩色多普勒超聲系統(德國西門子公司)測量頸動脈內中膜厚度，觀察中膜厚度、斑塊形成情況、斑塊厚度、血流速度等；硬化斑塊指數[12]是將雙側頸內、頸總、頸外動脈各個孤立性斑塊的最大厚度相加之和。

1.4.3 不良反應發生情況 觀察記錄2組治療過程中不良反應發生情況。

1.5 療效標準 根據治療后FPG水平評價糖尿病治療效果[13]。顯效：糖尿病的癥狀、體征基本或完全消失，且FPG<6.0 mmol/L;有效：糖尿病的癥狀、體征有所改善，且FPG<7.8 mmol/L，≥6.0 mmol/L;無效：糖尿病的癥狀、體征完全無改善。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后FPG、HbA1c水平比較 見表2。

表2 2組治療前后FPG、HbA1c水平比較

由表2可見，2組治療后FPG、HbA1c水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后FPG、HbA1c水平均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血脂指標及UA水平比較 見表3。

表3 2組治療前后血脂指標及UA水平比較

由表3可見，2組治療后TC、TG、LDL-C、UA水平均降低(P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)，且治療組治療后TC、TG、LDL-C、UA水平均低于對照組(P<0.05)，HDL-C高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后頸動脈內中膜厚度、硬化斑塊指數比較 見表4。

表4 2組治療前后頸動脈內中膜厚度、硬化斑塊指數比較

由表4可見，2組治療后頸動脈內中膜厚度均降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。治療組治療后硬化斑塊指數與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組治療后硬化斑塊指數較治療前升高(P<0.05)，且高于治療組(P<0.05)。

2.5 2組不良反應發生情況比較 見表5。

表5 2組不良反應發生情況比較 例

由表5可見，治療組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

2型糖尿病是一種發病率高、危害性極大的慢性疾病。現代醫學認為，2型糖尿病是在遺傳及環境因素等多重因素共同作用下而引起的多基因遺傳性復雜疾病。家族聚集性發病的高度一致性進一步證實了其遺傳易感性，在遺傳基礎上不良的生活方式也會增加2型糖尿病的發生幾率[14]。高尿酸血癥是一種典型的嘌呤代謝障礙性疾病，尿酸產生過量及清除能力降低是其發生的主要原因。2型糖尿病患者高尿酸血癥的發病率是普通人群的4～5倍，主要是2型糖尿病引起的代謝異常，UA、TG及血糖均通過糖酵解途徑進行代謝。而糖酵解過程中的關鍵酶3-磷酸甘油醛脫氫酶的活性與胰島素顯著相關，目前已知2型糖尿病患者體內該酶的活性顯著降低[15]。大血管病變是2型糖尿病患者死亡的主要原因之一，頸動脈內中膜增厚作為動脈粥樣硬化的早期形態學改變特征，也是大血管病變的主要標志，目前研究認為2型糖尿病患者的血脂代謝異常、晚期糖基化、氧化應激、內皮功能紊亂及胰島素抵抗等均與動脈粥樣硬化相關[16]。2型糖尿病西醫治療主要以降糖藥物為主，并輔以飲食及運動療法。

2型糖尿病屬中醫學“消渴”范疇，是因體質因素加以飲食失節、情志失調、年高勞倦、外感邪毒等多種原因所致，氣陰兩虛、陰液耗傷是其發生的根本[17-18]，瘀血是其主要病理產物。消渴日久，氣陰兩虛，氣虛血阻，陰虛血澀，久則血瘀入絡，故而氣陰兩虛、脈絡瘀阻者多為病程5年以上者[19-20]。治宜益氣養陰，活血通絡。 三黃祛瘀湯方中，黃芪性微溫，味甘，入脾、肺經，益氣升陽，托毒生肌，利水退腫，古有“補藥之長”之稱[21]；生地黃性寒，味甘，清熱涼血，養陰生精[22]；黃精味甘，性平，入脾、肺、腎經，健脾補腎，潤肺生津[23]；丹參活血祛瘀，養血安神[24]；葛根退熱生津止渴[25]；水蛭活血通絡，化瘀定痛[26]。諸藥合用，共奏益氣健脾、滋陰養腎、活血通絡、化瘀定痛之功效。現代藥理研究顯示，黃芪的主要活性成分黃芪多糖具有促進糖脂代謝及抗氧化能力，從而有效降低血清中TC、丙二醛等水平，并且還可以通過降低蛋白激酶樣內質網激酶(PERK)的磷酸化水平，來緩解內質網應激，提高機體對胰島素的敏感性[27]；生地黃的主要藥效成分地黃低聚糖能夠調控糖尿病病理性糖代謝紊亂外，還可以調節生理性血糖升高狀態從而調控血糖水平[28]；黃精的主要藥效成分黃精多糖能夠有效改善糖尿病小鼠血糖及血清HbA1c水平，并升高血漿胰島素及C肽水平，從而發揮糖基化損傷抑制劑的功效，單用即可有效控制糖尿病患者血糖水平[29]；丹參具有保護血管內皮細胞、抗動脈粥樣硬化、改善微循環、抑制和解除血小板聚集的作用[30]；葛根的主要藥效成分葛根素可以有效抑制血小板聚集及降低血漿內皮素水平，還可以抑制腎上腺素β-受體的活性，進而發揮降壓、降血糖及改善微循環的作用[31]。

FPG是2型糖尿病診斷和療效判斷的可靠指標，但目前來說FPG有一定的局限性。首先測量FPG要求患者檢測前至少禁食8 h以上，而測量時間一般都是早上，同時不同時間點的血糖水平波動以及樣本存放時間等均會對FPG的測量結果造成影響，但FPG水平與高脂血癥、高血壓、心血管事件的發病風險關系非常密切[32]。HbA1c水平檢測已被作為糖尿病的診斷標準。HbA1c是紅細胞血紅蛋白的β鏈N端纈氨酸與葡萄糖非酶化結合的產物，與FPG不同，其水平反映的是近2～3個月內血糖的平均水平，隨時可以取血，不需要患者保持一個較長時間的空腹狀態，再加上其結合性質較為穩定，不會受到日間血糖差異以及樣本存放時間的影響，因此有利于提高臨床糖尿病診斷的準確率，也是衡量血糖控制的金標準[33]。血脂異常作為2型糖尿病心血管疾病風險的主要因素，主要表現有較高的TG，以及降低的HDL-C，同時LDL-C因其顆粒體積小，容易被氧化修飾，從而被動脈壁攝取，進而引起動脈粥樣硬化[34]。本研究發現，治療2個月后治療組的FPG、HbA1c、TC、TG水平均低于對照組(P均<0.05)，說明加用三黃祛瘀湯的降糖、降脂效果更好，而且能將血糖、血脂穩定在一個比較好的水平。這可能是三黃祛瘀湯中黃芪和葛根發揮的作用。實驗證明，黃芪、葛根配伍能夠有效降低糖尿病大鼠血糖、血脂，減少肝臟內炎癥因子白細胞介素12(IL-12)、IL-15表達水平，改善糖尿病引起的血糖、血脂異常及低度炎癥狀態[35]。

2型糖尿病患者長期高血糖伴或不伴高血脂，會不斷刺激血管內皮。血管內皮是分布在所有血管內側的單層縱向細胞。既往研究認為，血管內皮發揮一種防止大分子量蛋白質進出的機械屏障作用，隨著研究的不斷深入，血管內皮細胞還可以合成分泌一種促進局部血管平滑肌舒張及抗血小板聚集的強活性內皮衍生舒張因子，后續被證實為一氧化氮(NO)或一氧化氮結合物[36]。2型糖尿病患者在糖代謝紊亂、糖基化損傷等作用下，血管內皮細胞合成分泌NO的能力顯著降低，因此血管舒張及抗血小板聚集作用減低，使血液中過多脂肪沉積于血管壁，經過長時間的不斷進展逐漸形成粥樣斑塊，使血管壁增厚[37]。頸動脈內中膜厚度和硬化斑塊指數是反映血管動脈硬化嚴重程度的敏感指標，與各種心腦血管病的發病密切相關[38]。本研究發現，治療2個月后，治療組頸動脈內中膜厚度較治療前降低(P<0.05)，且明顯低于對照組(P<0.05)，硬化斑塊指數較對照組更低(P<0.05)。說明三黃祛瘀湯能減少血管壁脂肪沉積，降低斑塊形成速度，從而降低頸動脈內中膜厚度，這可能與黃芪能改善血管內皮功能，降低拮抗激素水平，增加組織糖原合成有關[39]；水蛭提取液能抑制凝血酶誘導血管內皮細胞表達組織因子，對抗凝血酶抑制血管內皮細胞釋放組織因子途徑抑制物，從而起到抗凝、抗血栓形成，降低頸動脈內中膜厚度的作用[40]。

UA為體內核酸中嘌呤代謝的終末產物。高尿酸血癥在2型糖尿病中發揮的作用尚無統一的定論。一項國外的研究發現，糖尿病的患病率與UA水平呈負相關[41]，高血尿酸水平是糖尿病的保護因素，可能是因為UA作為人體內的含水抗氧化劑，既能夠發揮抗氧化、抗DNA損傷作用，還能夠在腎近曲小管重吸收過程與葡萄糖形成競爭，當UA水平高時，能夠一定程度的降低對葡萄糖的重吸收而降低血糖含量[42]。但也有研究表明，高尿酸血癥是2型糖尿病的重要發病原因[43]，可能是因為UA會參與機體的氧化應激及炎性反應，促進炎癥細胞因子釋放，其次還能夠降低NO的合成及其生理活性，內皮依賴性血管舒張功能降低，引起胰島素抵抗，而且UA可以形成尿酸鹽結晶，沉積于胰島，損傷β細胞，誘發糖代謝紊亂[44]。本研究結果顯示，治療2個月后，治療組血UA水平明顯低于對照組(P<0.05)，說明三黃祛瘀湯能降低UA水平。其機制可能與黃芪可平衡血管內皮素(ET)和NO水平，調節腎小球濾過率，促進水鈉代謝，降低腎內高灌注有關[45]，從而促進UA的排泄，降低UA水平。另外，我們還發現，在治療過程中治療組的并發癥發生率明顯低于對照組(P<0.05)，總有效率高于對照組(P<0.05)，說明三黃祛瘀湯治療2型糖尿病療效更好，安全性高。

綜上所述，三黃祛瘀湯能降低2型糖尿病患者UA水平和頸動脈內中膜厚度，有效改善血糖、血脂，安全有效。