乙型肝炎肝硬化急性惡化患者慢加急性肝衰竭的發(fā)生情況及預(yù)后分析

李 晨，譚鈞元，許 祥

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.肝衰竭診療與研究中心； b.衛(wèi)勤部，北京 100039

在我國，HBV是導(dǎo)致慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)的主要病因[1]，大部分患者具有肝硬化基礎(chǔ)[2-3]。當(dāng)肝硬化患者由于急性惡化(acute deterioration，AD)出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙等肝衰竭前期表現(xiàn)時(shí)，就可能進(jìn)展至ACLF[3-4]，如果能在患者發(fā)生ACLF前進(jìn)行有效分類，篩選出更易罹患肝衰竭的人群，將有望提高救治率。本文以發(fā)生AD的乙型肝炎肝硬化患者為研究對象，根據(jù)黃疸和凝血指標(biāo)分為三型，對其臨床特征、28 d ACLF發(fā)生率、90 d預(yù)后進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2014年9月-2016年9月收治的乙型肝炎肝硬化AD患者進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)；既往病情穩(wěn)定，短時(shí)間出現(xiàn)乏力、納差、黃疸等急性惡化的表現(xiàn)；TBil>51.3(3×ULN)μmol/L，PTA<60%，且未達(dá)到ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)；通過病例資料可判定28 d是否發(fā)生ACLF，可判定90 d是否生存。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并溶血性、先天性非溶血性、梗阻性等原因所致黃疸；合并惡性腫瘤；合并其他嚴(yán)重影響生命的基礎(chǔ)疾病；病歷及隨訪資料不完整。

1.2 觀察指標(biāo) 一般狀況、并發(fā)癥、發(fā)生ACLF時(shí)間、90 d生存情況，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)：Alb、ALT、AST、ALP、GGT、TBil、總膽汁酸(TBA)、PTA、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、總膽固醇(TC)、血肌酐(Cre)、血清鈉(Na)、血氨(BLA)、AFP、HBV DNA、WBC、PLT等。

1.3 分組 根據(jù)基線TBil、PTA水平，分為三組。A組：51.3(3×ULN)μmol/L171.1(10×ULN)μmol/L，40%

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)定義 肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國《肝硬化診治指南》[5]。ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]。MELD=3.78×ln [TBil(mg / dl)]+11.2×ln [INR]+9.57×ln[Cre(mg / dl)]+ 6.43[6]。Child-Pugh分值由TBil、Alb、腹水、肝性腦病(HE)、凝血酶原時(shí)間(或INR)5種參數(shù)進(jìn)行綜合計(jì)算[7]。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批(批號：2019089D)，患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般狀況 研究納入670例患者，男性527例，女性143例，年齡(51.3 ± 10.7)歲。463例(69.1%)合并腹水，63例(9.4%)合并急性腎損傷(AKI)，51例(7.6%)合并HE，93例(11.6%)合并細(xì)菌感染(bacterial infections，BIs)，39例(4.6%)合并急性靜脈曲張破裂出血(acute variceal bleed，AVB)。MELD分值為17.5±5.5，Child-Pugh 分值為9.8±1.3。69例(10.3%)在28 d內(nèi)進(jìn)展至ACLF，發(fā)生時(shí)間為12.0(7.0～15.0)d。79例(11.8%)在90 d內(nèi)死亡(表1)。

表1 患者的一般情況

2.2 三組患者臨床特征的比較 A組134例，B組393例，C組143例，三組患者年齡、發(fā)生HE比例、BLA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，其余指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。B組發(fā)生腹水、AKI、BIs比例均低于A組和C組(P值均<0.017)，且TBil、Cre、HBV DNA、MELD分值、Child-pugh分值低于A組和C組，Alb、TC、Na均高于A組和C組(P值均<0.05)。C組男性比例高于A組和B組(P值均<0.017)，且ALT、AST、ALP、GGT、TBil、TBA、Cre、AFP、WBC、PLT、MELD分值高于A組和B組(P值均<0.05)。A組男性比例低于B組和C組(P值均<0.017)，且PTA、PLT均低于B組和C組，INR高于B組和C組(P值均<0.05)(表2)。

2.3 三組患者28 d ACLF累積發(fā)生率比較 A組19例(14.2%)、B組17例(4.3%)、C組33例(23.1%)在28 d內(nèi)發(fā)生ACLF。進(jìn)展至ACLF時(shí)間，A組為10.0(8.0～15.0)d、B組為14.0(10.0～21.5)d、C組為11.0(6.0～14.0)d，三組間無顯著性差異(H=5.609，P=0.061)。通過Kaplan-Meier分析及l(fā)og-rank檢驗(yàn)，三組ACLF發(fā)生率存在顯著差異(χ2=46.603，P<0.001)，B組ACLF發(fā)生率顯著低于A組(χ2=15.937，P<0.001)和C組(χ2=48.502，P<0.001)(圖1)。

2.4 三組患者發(fā)生ACLF的影響因素 單因素Cox回歸(為避免干擾因素，未將MELD及Child-pugh評分納入多因素分析)顯示以下變量(P<0.05)進(jìn)入多因素Cox回歸，A組為年齡、AST、GGT、TBil、AVB、BIs、AKI、Cre、Na、AFP、WBC；B組為男性、ALT、AST、GGT、PTA、TBil、AVB、BIs、HBV DNA、WBC；C組為PTA、AVB、BIs、AKI、HE、INR、CRE、Na、BLA。多因素Cox回歸顯示以下變量為各組發(fā)生ACLF的獨(dú)立性影響因素，A組為AST、BIs、Na、AFP；B組為男性、ALT、AST、GGT、PTA、TBil、BIs、HBV DNA；C組為AVB、BIs(P值均<0.05)(表3)。

表2 三組一般情況的比較

表3 三組患者發(fā)生ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.5 三組患者90 d病死率比較 觀察納入患者90 d病死情況，A組死亡29例 (21.6%)，B組死亡15 例(3.8%)，C組死亡35例 (24.5%)，B組病死率低于A組(χ2=41.492，P<0.001)和C組(χ2=52.905，P<0.001)。在發(fā)生ACLF患者中，A組死亡8 例(42.1%)，B組死亡3例 (17.6%)，C組死亡17例 (51.5%)，3組間均無顯著差異(P值均>0.017)。在未發(fā)生ACLF患者中，A組死亡21例 (18.3%)，B組死亡12例 (3.2%)，C組死亡18例 (16.4%)，B組病死率低于A組(χ2=31.899，P<0.001)和C組(χ2=25.494，P<0.001)。三組發(fā)生ACLF患者90 d病死率均高于各自未發(fā)生ACLF患者[A組：χ2=4.151，P=0.042；B組：P=0.022(Fisher精確法)；C組：χ2=16.968，P<0.001]。

2.6 三組患者90 d生存的影響因素 單因素logistic回歸(為避免干擾因素，未將MELD及Child-pugh評分納入)顯示以下變量(P<0.05)進(jìn)入多因素logistic回歸，A組為PTA、TBil、INR、TC、Cre、Na、BLA、WBC、Alb、AVB、BIs、AKI、發(fā)生ACLF；B組為年齡、ALT、AST、GGT、PTA、TBil、INR、TC、Cre、Na、Alb、腹水、AVB、BIs、AKI、發(fā)生ACLF；C組為年齡、ALT、ALP、PTA、TBil、TBA、Cre、Na、BLA、WBC、Alb、腹水、AVB、BIs、AKI、HE、發(fā)生ACLF。多因素logistic回歸顯示以下變量為各組90 d生存的獨(dú)立性影響因素，A組為Cre、Na；B組為AVB、Na；C組為AVB、Na、發(fā)生ACLF(P值均<0.05)(表4)。

3 討論

由于HBV再激活、細(xì)菌感染、藥物、酒精、HBV突破及復(fù)發(fā)、重疊其他病毒感染等因素作用，HBV相關(guān)慢性肝病患者可迅速出現(xiàn)AD狀態(tài)，并最終有一部分患者發(fā)生ACLF[8-9]。根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)，ACLF可分為A(非肝硬化)、B(代償期肝硬化)、C(失代償期)三型[1,10]，我國65%～82%的HBV相關(guān)ACLF患者具有肝硬化背景[2,11]，因此乙型肝炎肝硬化AD患者是發(fā)生ACLF最大的潛在人群，此類患者中容易進(jìn)展至ACLF者即屬于肝衰竭前期階段的范疇。既往研究[3,12]顯示，TBil、PTA、HBV DNA、Na等指標(biāo)是AD患者發(fā)生ACLF的影響因素。前期研究[4]也發(fā)現(xiàn)根據(jù)TBil和PTA，AD患者可能會分為不同的亞型。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，該類患者可分為三個類型，即A型(低凝血型)、C型(高黃疸型)、B型(中間型)，各型間具有不同的臨床特征、ACLF發(fā)生率及預(yù)后。

A型臨床表現(xiàn)為：女性比例較高，黃疸輕中度增高，酶學(xué)輕中度增高，凝血功能低下，肝臟合成及儲備能力差，HBV DNA載量較高，易出現(xiàn)腹水、BIs、AVB等并發(fā)癥；C型臨床表現(xiàn)為；男性比例高，黃疸重度增高，酶學(xué)顯著增高，膽汁淤積明顯，凝血功能輕度下降，Cre較高，易出現(xiàn)腹水、BIs、AKI等并發(fā)癥；B型臨床表現(xiàn)為：黃疸輕中度增高，酶學(xué)輕中度增高，凝血功能輕度下降，HBV DNA載量較低，Na較高，較少出現(xiàn)除腹水以外的并發(fā)癥。B型病情明顯輕于其他兩型。

相比B型，C型、A型患者更容易發(fā)生ACLF，并且進(jìn)展速度也更快。雖然各型發(fā)生ACLF的影響因素存在較大差異，但BIs是三型相同的危險(xiǎn)因素。BIs既是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生ACLF的重要誘因，也是加重ACLF病情的重要因素，并且還與患者近期病死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。由BIs誘發(fā)ACLF患者的30 d病死率(71.6%)明顯高于非BIs誘發(fā)者(33.8%)[14]。因此對于AD患者，應(yīng)該積極排查有無合并BIs，一旦診斷要積極進(jìn)行抗感染治療。對于存在危險(xiǎn)因素的AD患者應(yīng)該被作為肝衰竭前期狀態(tài)對待，我國指南[1,15]先后兩次定義了肝衰竭前期概念，但在研究中仍發(fā)現(xiàn)一些問題：(1)定義中有酶學(xué)大幅度上升，但此類患者多是早期酶學(xué)大幅升高，隨即較快回落，甚至出現(xiàn)“膽酶分離”現(xiàn)象；(2)沒有考慮腹水、BIs、AVB、HE、AKI等并發(fā)癥的影響；(3)定義中有TBil每日上升幅度，但沒有具體時(shí)間窗；(4)TBil>171 μmol時(shí)，PTA介于40%～60%的患者被排除在外，但本研究證實(shí)該類患者具有較高的ACLF發(fā)生率和病死率。因此將AD患者的分型、危險(xiǎn)因素引入肝衰竭前期診斷標(biāo)準(zhǔn)很有必要。

與既往結(jié)果一致[16]，不論哪種亞型，AD患者一旦發(fā)生ACLF，其近期病死率都明顯增加。值得注意的是，Na在三型患者中都是90 d生存的保護(hù)性因素。肝硬化患者由于門靜脈高壓、內(nèi)臟血管擴(kuò)張，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素酶-醛固酮系統(tǒng)、抗利尿激素系統(tǒng)，產(chǎn)生腹水及不同程度的低鈉血癥。而低鈉血癥與肝硬化、ACLF患者的病情及預(yù)后密切相關(guān)[17-18]。因此對于合并明顯低鈉血癥的此類患者，可給予Alb、加壓素V2受體拮抗劑等藥物治療[19-20]。此外，對于B型、C型患者，還應(yīng)注意門靜脈高壓導(dǎo)致的AVB，即使不發(fā)生ACLF，也會影響預(yù)后，因此評估曲張程度、預(yù)防出血、降低門靜脈壓力、急診胃鏡治療都有可能減少病死風(fēng)險(xiǎn)[5]。

表4 三組患者90 d生存的影響因素

綜上所述，針對乙型肝炎肝硬化AD患者，可采用有針對性的診療方案。首先，進(jìn)行臨床分型。高黃疸型側(cè)重退黃、改善膽汁淤積等治療，低凝血型側(cè)重改善凝血、預(yù)防出血等治療，所有患者還需積極治療BIs等并發(fā)癥。其次，進(jìn)行危險(xiǎn)度分級。評估患者有無發(fā)生ACLF的危險(xiǎn)因素，具有危險(xiǎn)因素的高黃疸型、低凝血型患者屬于肝衰竭前期狀態(tài)，有較高的ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療中應(yīng)對發(fā)生高膽紅素血癥、低凝血狀態(tài)的因素積極綜合防治以減少進(jìn)展至肝衰竭的比例。再次，進(jìn)行預(yù)后預(yù)測。治療中注意評估死亡風(fēng)險(xiǎn)，積極糾正低鈉血癥、預(yù)防及治療AVB。本研究為回顧性分析，希望今后能有更多的前瞻性研究加以驗(yàn)證，并最終提高患者救治率。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：李晨負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、撰寫論文；李晨、許祥負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析；譚鈞元、李晨參與收集數(shù)據(jù)、修改論文；李晨負(fù)責(zé)擬定寫作思路并最后定稿。