基于MELD評分分層分析人工肝治療對平臺期肝衰竭患者短期預后的影響

蘭小勤，紀雅麗，陳金軍，周福元，文維群

南方醫科大學南方醫院 感染內科，廣州 510515

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群。在我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(尤其是HBV)，其次是藥物及酒精[1]。肝衰竭平臺期相當于慢加急性肝衰竭中期，以免疫抑制或低下、肝細胞壞死和再生及微循環障礙為病理生理學特征，如果在肝衰竭早期或平臺期應對得力，措施恰當，對提高生存率至關重要；若此期病情繼續加重，出現多臟器功能衰竭，則進入終末期，即肝衰竭晚期[2]。肝衰竭患者的短期病死率極高，預后差[3-4]，降低死亡率的辦法多依賴肝移植治療。肝移植是治療各種原因所致中晚期肝衰竭的最有效方法之一，適用于經積極內科綜合治療和/或人工肝治療效果欠佳，不能通過上述方法好轉或恢復者[1]。但肝移植往往需要大量資金準備和等待合適的供體，所以為患者爭取更多的移植時間窗，顯得尤為重要。

人工肝技術是暫時代替肝臟部分功能的體外支持系統，目前國內最常使用的是非生物型人工肝技術，包括血漿置換、血液透析、血液濾過等，其治療機制是基于肝細胞強大再生能力，通過體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件，或作為肝移植前的橋接[5]。2001年提出的終末期肝病模型(MELD)評分在肝移植肝源分配中得到廣泛應用[6]，可以很好的預測肝衰竭患者短期病死率，作為肝移植候者的重要參考數據[7]，而基于MELD評分分層基礎上，人工肝治療對不同的肝衰竭患者短期病死率(28 d和90 d)的影響有何差異顯得至關重要，因為這些差異可能會較大程度影響醫生下一步的診治決策。

本研究旨在基于肝衰竭平臺期MELD評分分層觀察人工肝治療對肝衰竭患者短期病死率的影響，同時從安全性、經濟學等方面分析人工肝技術，并探討肝衰竭患者的肝臟移植優化策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入本院2015年1月-2019年4月肝衰竭患者187例，年齡10～80歲，入院后診斷為急性、亞急性、慢加急性或慢性肝衰竭；排除肝臟惡性腫瘤性疾病，排除合并重癥感染，如嚴重自發性腹膜炎、膿毒血癥，及入院時因各種原因導致血流動力學不穩定者。其中人工肝組73例(治療模式均為血漿置換，次數1～5次，平均2.03次，頻率為每周1～2次)，非人工肝組114例。

1.2 數據收集 收集人工肝組與非人工肝組人口統計學數據、肝衰竭中期或相對穩定的平臺期的MELD評分，28 d轉歸、90 d轉歸(死亡、存活或肝移植)，以及90 d內存活者的總住院費用、住院時間等；人工肝組另外收集人工肝不良反應數據。按不同的MELD評分分層分析2組間28 d、90 d病死率的差異，存活者的住院費用和住院日的差異，人工肝不良反應發生率。

1.3 MELD評分計算 將2組患者肝衰竭中期或相對穩定的平臺期的TBil、肌酐、INR的結果輸入MELD 計算公式，計算出患者的 MELD 分值[5]。

MELD分值=3.78×ln[TBil(mg/d)]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[肌酐(mg/dl)]+6.4×病因(病因：膽汁淤積或酒精為 0,其他為 1)

1.4 倫理學審查 本研究經由南方醫科大學南方醫院倫理委員會審批(批號：NFEC-201706-K4)?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

2 結果

2.1 一般資料 基于MELD評分分組后，人工肝組和非人工肝組在男女比例、年齡方面差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 人工肝治療對肝衰竭患者28 d病死率的影響 基于平臺期MELD評分分組后，MELD評分在30～39分和40分的人工肝組與非人工肝組病死率比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)；而MELD評分在20～29分患者本身病死率均較低，2組之間差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

2.3 人工肝治療對肝衰竭患者90 d病死率的影響 基于平臺期MELD評分分組后，MELD評分在30～39分的人工肝組與非人工肝組病死率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而MELD評分在20～29分和40分2組間病死率差異無統計學意義(P值均>0.05)(表3)。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 人工肝治療對平臺期不同MELD評分的肝衰竭患者28 d病死率的影響

表3 人工肝治療對平臺期不同MELD評分的肝衰竭患者90 d病死率的影響

2.4 人工肝治療對平均住院日的影響 基于MELD評分分層后，各分層中90 d內存活下來的肝衰竭患者，人工組和非人工肝組的住院時間比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(圖1)。

2.5 人工肝治療對住院費用的影響 基于MELD評分分層后，各分層中90 d內存活下來的肝衰竭患者，人工組和非人工肝組的住院總費用比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(圖2)。

2.6 人工肝相關不良反應的發生率 人工肝治療148人次(均為血漿置換)，相關并發癥按發生率高低依次為肝性腦病(17人次，11.5%)，過敏(皮疹和瘙癢，14人次，9.5%)，感染(肺部感染加重，8人次，5.4%)，肢體麻木、抽搐(經補鈣后好轉，3人次，2.0%)及局部瘀斑(1人次，0.7%)等，總計發生率29.1%(圖3)，大部分患者經積極處理后好轉。

3 討論

肝衰竭是各種原因導致肝臟迅速失代償，往往通過影響全身多器官功能，而出現各種并發癥，如肝性腦病、消化道出血、肺部感染、腹水、自發性腹膜炎、肝腎綜合征、肝肺綜合征、中毒性鼓腸、膿毒癥等，90 d內病死率高。治療方面需要扎實的系統內科綜合治療和肝移植科的通力合作挽救生命，而人工肝可作為二者之間可靠的橋梁[1]。大量研究[8-10]表明，人工肝治療能延長急性、亞急性及慢性肝衰竭患者的生存時間，多次治療效果顯著優于單次治療和內科治療。任何單一的治療方法均不能發揮治療肝衰竭的最大效果。因此，肝衰竭的治療更應強調“內科-人工肝-肝移植的綜合治療模式”[11-12]，保證患者在任何情況下受益的最大化。人工肝支持系統為肝衰竭患者的治療提供重要的途徑，能為患者等待肝移植爭取時間，提高了患者的生存率和生存希望[13-15]。但盲目選擇人工肝治療不僅會加重患者的經濟負擔，造成醫療資源的浪費，還可能耽誤部分患者的病情，錯失肝移植機會。

2001年美國梅奧診所的Kamath等[6]創立MELD評分，被多項研究[16-19]證實可有效預測不同病因導致的終末期肝病生存率，同時在血漿置換治療慢加急性肝衰竭中,對患者短期預后有較好的預測價值。

本研究主要通過回顧性分析，將本院近年來肝衰竭患者分為人工肝組和非人工肝組，并依照肝衰竭中期或病情發展至相對穩定的平臺期時的MELD評分進行匹配及分層分析，對比2組28 d內的短期生存率，結果提示人工肝治療可明顯降低MELD評分30～39分及40分的肝衰竭患者28 d病死率，MELD評分20～29分人工肝組病死率(0)較非人工肝組(14%)有下降趨勢，但差異無統計學意義。按肝衰竭平臺期MELD評分分層對比90 d病死率，結果提示MELD評分30～39分2組之間病死率差異有統計學意義，而MELD評分20～29分和40分，2組之間差異無統計學意義，與于建武等[20]和江元森等[21]的研究結果吻合。

人工肝技術目前已得到較廣泛應用，但人工肝的治療時機和最大獲益人群在國際、國內尚無統一共識。既往研究[22]表明，肝衰竭前期即可考慮早期人工肝介入降低炎癥因子水平，盡早平息炎癥風暴。而慢加急性肝衰竭患者如能在早、中期(MELD評分≤30分)接受人工肝治療，生存率將明顯高于晚期(MELD評分>30分)治療的患者[23]。也有研究[20-21]表明，血漿置換僅對MELD評分30～39分的乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者90 d生存率有顯著改善，卻不能降低MELD評分40分的患者病死率。

本研究還進一步分析了148人次的人工肝治療所有相關不良反應的發生率，主要以誘發肝性腦病加重、輕度過敏和誘發感染加重為主，但癥狀輕微，經及時對癥治療可緩解，這也與前人研究結果[24]一致。從經濟學角度，對人工肝和非人工肝治療組90 d內存活患者，同樣按平臺期MELD評分分層分析，結果提示住院總費用及平均住院日的差異均無統計學意義。

綜上所述，人工肝治療可明顯降低MELD評分30～39分及40分的平臺期肝衰竭患者28 d病死率，尤其可進一步降低MELD評分30～39分肝衰竭患者90 d的病死率，為肝衰竭患者進行肝移植治療爭取了更長的等待時間，甚至不需要依賴肝移植而存活。且人工肝治療安全，不會顯著增加患者經濟負擔。所以，建議當肝衰竭發展至中期或相對穩定的平臺期時，可根據MELD評分，對人工肝治療預期效果和短期病死率進行判斷。當MELD評分<30分時，28 d及90 d內病死率較低，可根據患者經濟條件和意愿，繼續合理選擇人工肝治療；若MELD評分30～39分：若無相對禁忌證，則仍需積極行人工肝治療；MELD評分40分：若無相對禁忌證，28 d內建議積極行人工肝治療，同時建議盡早肝移植，多次人工肝治療不能明顯改善預后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：蘭小勤負責設計課題、分析數據、撰寫和統計分析；紀雅麗負責采集數據、對文章內容做批評性審閱、統計學分析、支持性貢獻；陳金軍負責分析數據、對文章內容做批評性審閱、指導和支持性貢獻；周福元負責對文章內容做批評性審閱、獲取研究經費、指導；文維群負責分析數據、對文章內容做批評性審閱、指導。