扶正祛邪抑癌方聯合TACE治療原發性肝癌中晚期患者近期療效觀察

王曉棟，李 波，蔡麗君，黃素瓊，魏 嵋

(西南醫科大學附屬中醫醫院 肝膽內科，四川 瀘州 646000)

原發性肝癌(Primary hepatic carcinoma，PHC)簡稱肝癌，是指生長在肝臟內的一種惡性腫瘤，從癌細胞的來源上可分肝細胞癌(HCC)和肝內膽管癌(ICC)，其中HCC占我國肝癌總數的83.9%～92.3%[1-2]。最新資料顯示，我國新發肝癌病例46.61萬，死亡病例42.20萬，約占全球肝癌病人55%，而在60歲以下的男性中，肝癌是最常見和死亡率最高的癌癥[3]。肝癌起病隱匿，發現時多已達中、晚期，病情發展迅速，預后極差，死亡率極高，嚴重威脅人類健康。我院采用自擬方扶正祛邪抑癌方聯合肝動脈化療栓塞術(Hepatic artery chemoembolization，TACE)治療中晚期肝癌患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取西南醫科大學附屬中醫醫院肝膽內科2017年10月-2018年10月期間收治的50例中晚期原發性肝癌患者，均為初次治療，釆用隨機方法分為對照組(TACE組)和治療組(TACE+中藥組)各25例。對照組男性20例，女性5例；年齡43～69歲，平均(56.52±13.40)歲；合并肝硬化者20例；肝臟儲備能力分期： Child-pugh評分A級18例，B級7例；腫瘤分期：Ⅱb期21例，Ⅲa期4例；中醫證候積分： 1分19例，2分6例；KPS評分：0分22例，1分3例。治療組男性23例，女性2例；年齡42～68歲，平均(55.52±12.58) 歲；合并肝硬化者22例；肝臟儲備能力分期：Child-pugh評分A級17例，B級8例；腫瘤分期：Ⅱb期20例，Ⅲa期5例；中醫證候積分： 1分21例，2分4例；KPS評分：0分23例，1分2例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2017年中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會制定的《原發性肝癌診療規范(2017版)》[4]；病理學診斷標準：肝臟占位病灶或者肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經病理組織學和/或細胞學檢查診斷為肝癌。

1.2.2 臨床分期診斷標準 參照2017年中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會制定的《原發性肝癌診療規范(2017)》中分期標準。

1.2.3 中醫證候診斷標準 參考《中藥新藥臨床研宄指導原則》[5]和衛生部“十二五”規范教材《中醫內科學》擬定氣陰兩虛、瘀熱互結證型的診斷標準，具體如下：主癥：神疲乏力，少氣懶言，口燥咽干，形體消瘦，五心煩熱，低熱盜汗，溲黃便干，心煩易怒，口苦口干，脅肋脹痛灼熱，脅痛引背或疼痛拒按，疼痛固定不變，脅下痞塊。次癥：納呆食少，腹脹，食后尤甚，自汗，眩暈，骨蒸潮熱，顴紅，腰膝酸軟，頭暈失眠，面色晦暗。舌脈：舌紅少苔或舌紅苔薄白，舌下絡脈迂曲、紫黯，或舌邊瘀斑、瘀點，脈細數或脈弦數。辨證關鍵在于具備肝臟腫塊，氣陰兩虛、瘀熱互結證候特征及其舌脈征象。

1.3 TACE適應證和禁忌證

參照2018年中國醫師協會介入醫師分會制定的《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療(TACE)臨床實踐指南》[6]，適應證包括：①肝功能分級Child-PughA/B級，ECOG評分0～2分；②臨床分期Ⅱb期、Ⅲa期 肝癌；③巨塊型肝癌，但腫瘤占整個肝臟比例<70%等。禁忌證包括：①肝功能嚴重障礙，包括肝性腦病、嚴重黃疸、肝腎綜合征或難治性腹水；②無法糾正的凝血功能嚴重減退等。

1.4 納入標準

①符合西醫診斷標準同時確診為中晚期肝癌患者；②符合中醫氣陰兩虛、瘀熱互結證型標準；③具備TACE治療指征；④KPS評分≥60分，同時預計生存期>3個月；⑤1個月內未口服抗腫瘤藥物或中藥治療者；⑥年齡在18～70歲之間，男女不限，簽署知情同意書者，且依從性良好者。

1.5 排除標準

①屬于繼發性肝癌者；②存在TACE治療禁忌證者；③孕婦或哺乳期婦女；④對中藥某種成分過敏，或未按要求服用中藥者；⑤患者存在精神疾病或精神障礙者；⑥近1個月內接受過放療、化療或手術治療者；⑦近1個月內有嚴重的肝癌并發癥，如肝破裂出血、肝性腦病、上消化道出血等。

1.6 治療方法

對照組采用單純TACE治療，用Seldinger法穿刺股動脈成功后，在DSA引導下置入6F血管鞘，用5F-RH導管行肝動脈造影了解腫瘤情況，后用微導絲、微導管超選靶血管給予局部灌注化療藥物(順鉑40～60 mg，阿奇霉素40 mg)，再用碘化油、聚乙烯醇微球栓塞腫瘤近端供血血管。1次TACE治療，觀察6周。

治療組在TACE治療基礎上，術后第1天開始口服免煎中藥扶正祛邪抑癌方，每日1劑，每日3次，每次1格，沖水約100 mL溫服。扶正祛邪抑癌方組成：黃芪30 g、白術15 g、女貞子15 g、枸杞子15 g、丹參15 g、莪術15 g、土鱉蟲15 g、香附10 g、半枝蓮15 g、夏枯草15 g等。辨證加減：偏氣虛者酌加太子參30 g、山藥15 g、茯苓15 g等，偏陰虛者酌加北沙參、麥冬、生地黃各15 g；偏血瘀者酌加郁金15 g、石見穿15 g、桃仁10 g等，偏熱毒者酌加重樓、虎杖、白虎蛇舌草、蒲公英等各15 g。連續口服6周。免煎中藥由四川新綠色藥業科技發展股份有限公司生產。

兩組患者術后均給予常規保肝、制酸護胃、止嘔、預防感染、止痛等對癥治療。

1.7 觀察指標

1.7.1 生化指標 于治療前及治療后清晨空腹抽取靜脈血5mL，3 500r/min離心10min分離血清，并留取相應的血清標本置-80 ℃冰箱保存，檢測ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、VEGF、AFP。

1.7.2 近期實體瘤測定 于治療前后采用同種影像學技術(CT、MRI或超聲)測量腫瘤最長徑，以判斷實體瘤情況。腫瘤客觀療效評價標準采用2010版的實體瘤療效評價標準(mRECIST)進行客觀療效評價。評價分為4級：進展(PD)、穩定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)。有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；腫瘤穩定率：(CR+PD+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；PD 以及死亡患者均為無效。

1.7.3 中醫證候量表積分 參照《中藥新藥臨床研宄指導原則》中原發性肝癌癥狀分級量化表[11]，將患者中醫癥狀和體征分重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)，于治療前和治療后各記錄1次。根據尼莫地平法進行中醫證候療效判定，療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。 顯效：癥狀積分改善≥70%；有效：30%≤癥狀積分改善<70%；無效：癥狀積分改善<30%，或癥狀、體征均無明顯改善、甚或加重。顯效、有效計入總有效。

1.7.4 生活質量評分(KPS評分) 于治療前后進行1次KPS評分，KPS評分指數=治療后KPS評分-治療前KPS評分，改善：KPS評分較治療前提高10分或10分以上；穩定：KPS評分變化小于10分；惡化：KPS評分較治療前下降10分或10分以上。

1.7.5 安全性指標 觀察患者不良反應事件發生情況，如血常規、心動圖、腎功、電解質等。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后生化指標比較

治療后對照組AST、ALT、TBIL、GGT、ALP與治療前比較，變化不明顯(P>0.05)；治療組AST、ALT治療后明顯下降(P<0.05)，且AST治療后與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，而TBIL、GGT、ALP治療前后變化不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標比較

2.2 兩組患者治療前后AFP、VEGF比較

兩組患者治療后AFP、VEGF與治療前比較均明顯下降(P<0.05)，治療組AFP、VEGF下降更明顯(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者近期實體瘤控制情況比較

對照組有效率及穩定率分別為33.33%，80.00%，治療組分別為52.00%、88.00%，治療組和對照組在近期實體瘤控制方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 治療前后血清AFP、VEGF比較

表3 兩組患者近期瘤體療效比較 (n)

2.4 中醫證候積分比較

兩組治療方法均可不同程度改善中晚期肝癌患者的臨床癥狀(P<0.05),但治療組優于對照組(P<0.05)，見表4。對照組有效率52.00%，治療組有效率84.00%，治療組中醫證候療效優于對照組(P<0.05)，見表5。

表4 兩組患者中醫證候積分比較 分)

表5 兩組患者中醫證候療效比較 (n)

2.5 生活質量評分及療效(KPS評分)比較

治療后治療組KPS評分與治療前比較明顯升高(P<0.05)，對照組升高不明顯(P>0.05)。治療組在改善患者生活質量方面優于對照組(P<0.05)。見表6、表7。

表6 兩組患者治療前后KPS評分比較

表7 兩組患者KPS療效比較 (n)

2.6 不良反應

兩組患者治療期間均無嚴重電解質紊亂、腎功能損害及消化道出血等不良反應發生。

3 討論

原發性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，素有“癌中之王”之稱，我國是肝癌大國，其發病率位居全球首位，在各種癌癥致死率中肝癌高居第三位[7]，人類健康受到嚴重的威脅。隨著醫學技術的發展，精準化肝切除、肝移植、射頻、介入、分子靶向、生物免疫等治療肝癌的手段較前都具有了顯著發展[8]，但因肝癌起病隱匿，惡性程度高，早期無明顯癥狀，多數患者在就診時已經是中晚期，在治療時已失去根治性手術切除機會，限制了有效治療措施。

西醫治療肝癌的主要目是控制腫瘤病灶的生長，延長生命周期。TACE是目前公認的肝癌非手術治療中最常用的方法之一[9-10]，但TACE不是肝癌根治性治療的手段，術后仍存在腫瘤復發、轉移等問題，同時術后患者易出現發熱、惡寒、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、肝功能損害等臨床癥狀[11]，而西醫改善臨床癥狀具有一定的局限性。因此更好地提高西醫治療效果、更好地預防和減緩肝癌的復發轉移、改善患者臨床癥狀、提高和維持良好的生活質量、延長生命周期，是當下肝癌治療的難題和研究的重點。多數現代中醫藥研究表明，中醫的精準辨證和整體辨證理論在肝癌長期治療上積累的經驗可以彌補西醫的局限性[12-13]。目前中西醫結合、中醫精準辨證論治已是治療肝癌不可或缺的一部分，其臨床效果已獲得醫學界肯定，中西醫結合治療肝癌模式日趨完善。

傳統中醫學無肝癌病名，隸屬于“黃疸、鼓脹、脅痛、積聚、癥瘕、癖塊”等范疇，首見于《靈樞·五變》:“人之善病腸中積聚者，……皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤。如此，則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃成”；《內經》云：“正氣存內，邪不可干”；《醫宗必讀》云：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之。”說明“正氣虧虛、臟腑功能失調”為原發性肝癌發生發展的基礎，乃發病的“本”因；內傷七情、六淫邪毒入侵、邪凝毒結等使氣、血、濕、熱、瘀、毒互結而成腫塊為肝癌發生發展的“標”，正如《靈樞·百病始生篇》云：“帝曰：積之始生，至其已成，奈何？岐伯曰：積之始生，得寒乃生，厥乃成積也。”

我院名老中醫孫同郊教授研讀古籍，結合臨證經驗，認為中晚期原發性肝癌病理總屬虛實夾雜，為本虛標實，本虛為“氣陰兩虛”，標實為“瘀熱互結”，而“瘀血”貫穿肝癌發生發展的始終。肝癌患者發病以“濕熱毒邪”蘊藉于肝臟為始，濕熱蘊結而成瘀血，血為氣之母，血瘀則氣滯，氣機不暢，郁久化熱，而成“瘀熱互結”之機；久則損傷正氣，正氣虧損日久，導致“本虛”為氣陰兩傷。正氣虧虛，邪毒猖狂，正愈虛則邪愈盛，以至于邪氣盤踞，氣血運行受阻，日久積聚成塊，經久不散，而成肝癌。因此，孫教授研發出治療中晚期肝癌的經驗方——扶正祛邪抑癌方，該方由黃芪、女貞子、丹參、莪術、半枝蓮、香附等十余味中藥組成。該方以黃芪、女貞子為君藥，黃芪補中益氣要藥，如張錫純言“黃芪能補氣，兼能升氣，為其補氣之功最優”，女貞子入肝腎經，有“主安五臟，養精神，補陰分，性用平和，誠為補陰之上劑也”(《雷公炮制藥性解》)。兩者相須為用，共奏益氣養陰之功。丹參“寒熱積聚，破癥除瘕”(《神農本草經》)，莪術苦泄辛散溫通，既入血分，又入氣分，既能破血散瘀、消癥化積，又能行氣止痛，半枝蓮苦寒，清熱解毒，上三味為臣藥，以奏活血化瘀、清熱解毒之功，佐以香附為使藥，入肝經氣分，以散肝氣之郁結，全方共奏益氣養陰，活血化瘀、清熱解毒之功效。

本研究證實，扶正祛邪抑癌方可以顯著改善氣陰兩虛、瘀熱互結證肝癌中晚期患者臨床癥狀，如上腹部腫塊、肝區疼痛、神疲乏力、口干口渴、手足心發熱、咽干等，同時改善機體免疫功能，提高KPS評分，改善因介入手術或化療藥物后的不良反應[14-15]。甲胎蛋白(AFP)是目前我國肝癌篩查、診斷及評價預后的重要指標，同時針對實體瘤體積、生長速度等療效的評價是目前臨床判斷治療效果比較公認的指標[16]，在本實驗中，治療組能明顯降低AFP含量，對瘤體生長具有一定抑制趨勢，與前期研究結果一致[17-18]。此外，血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長的多功能蛋白，是促進腫瘤新生血管生成的重要誘導因子[19]，是預測腫瘤預后的獨立指標，同時其也成為腫瘤抗血管生成治療的一個新靶點[20]。在本實驗中，中藥復方聯合TACE治療中晚期肝癌患者的有效性可能與下調VEGF含量有一定相關性[21]，但需進一步深入研究。

綜上所述，扶正祛邪抑癌方聯合TACE治療能夠明顯緩解中晚期原發性肝癌患者的臨床癥狀，提高生活質量，改善肝功能、降低AFP和VEGF水平，具有較好的安全性，對肝癌患者的治療有積極意義，值得臨床推廣應用。