缺血性卒中靜脈溶栓藥物的發(fā)展和展望

杜萬(wàn)良

缺血性卒中是指由于腦的供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦組織壞死，可導(dǎo)致殘疾或死亡，是我國(guó)居民主要死因之一。缺血性卒中的急性期治療主要是溶栓和血管內(nèi)治療，目的是實(shí)現(xiàn)血管再通，恢復(fù)腦組織血流灌注[1]。國(guó)外有研究顯示，約25%的急性缺血性卒中患者符合溶栓條件，10%～12%符合血管內(nèi)治療條件[2]。溶栓是急性缺血性卒中最主要的治療方式。經(jīng)過(guò)多年的研究，缺血性卒中靜脈溶栓藥物有了長(zhǎng)足的發(fā)展，并顯示出廣闊的前景。

1 溶栓藥物的發(fā)展

人體內(nèi)的血栓主要由纖維蛋白、血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞等組成。溶栓藥物不能直接溶解纖維蛋白，而是通過(guò)激活纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，間接發(fā)揮溶栓作用。這一激活過(guò)程受纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）的影響。PAI中，在調(diào)節(jié)血漿纖溶活性方面起主要作用的是PAI-1。纖溶酶降解纖維蛋白的過(guò)程又受到α2抗纖溶酶等的抑制（圖1）[3]。

理想的溶栓藥物應(yīng)當(dāng)具有以下特性：纖維蛋白特異性、抵抗PAI-1、高再通率、低復(fù)發(fā)率、低出血率、無(wú)抗原性、使用方便、高性價(jià)比。為此，人們先后開(kāi)發(fā)出第一代、第二代、第三代溶栓藥物（表1）和其他一些藥物[4]。

第一代溶栓藥物無(wú)纖維蛋白特異性，代表藥是尿激酶。第二代溶栓藥物的纖維蛋白特異性較高，半衰期短，代表藥是阿替普酶。第三代溶栓藥物的纖維蛋白特異性更高，半衰期長(zhǎng)，代表藥是替奈普酶。這些藥物在急性心肌梗死治療中顯示出不同的特性和效果（表2）[5]。借鑒心臟領(lǐng)域的研究進(jìn)展，人們開(kāi)展了腦血管病領(lǐng)域的研究。

圖1 溶栓藥物的作用機(jī)制

表1 溶栓藥物的分類

表2 溶栓藥物在急性心肌梗死治療中顯示出的特性和效果

2 尿激酶

國(guó)內(nèi)尿激酶的使用依據(jù)主要來(lái)自“九五”攻關(guān)課題“急性缺血性腦卒中6 h內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療”。課題分為兩個(gè)階段。第一階段為開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)。初步證實(shí)尿激酶的安全性，確定了尿激酶使用劑量為100萬(wàn)～150萬(wàn)IU。第二階段為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。將465例發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者隨機(jī)分為3組：尿激酶150萬(wàn)IU組（155例），尿激酶100萬(wàn)IU組（162例）和安慰劑組（148例）。結(jié)果顯示6 h內(nèi)尿激酶溶栓有效、安全[6]。

在國(guó)外，尿激酶未獲得急性缺血性卒中溶栓中應(yīng)用的許可。

3 阿替普酶

阿替普酶是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)急性缺血性卒中溶栓藥物。經(jīng)過(guò)25年間10余項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的驗(yàn)證，阿替普酶溶栓的有效性、安全性得到證實(shí)，適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大（表3）[7]。

在美國(guó)2019年指南中，阿替普酶治療缺血性卒中適用人群的發(fā)病時(shí)間范圍是發(fā)病＜4.5 h以及醒后卒中發(fā)現(xiàn)癥狀＜4.5 h且符合影像篩選標(biāo)準(zhǔn)，年齡范圍是≥18歲，卒中嚴(yán)重程度范圍是中等卒中、輕型致殘性卒中、3 h內(nèi)嚴(yán)重卒中。阿替普酶溶栓的禁忌證逐漸減少，例如顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)腫瘤、近期心肌梗死、惡性腫瘤等，都有很大一部分可以溶栓。阿替普酶溶栓的推薦劑量是0.9 mg/kg[1]。

表3 阿替普酶的主要臨床試驗(yàn)

4 替奈普酶

從理論上說(shuō)，相對(duì)于阿替普酶，替奈普酶特異性更高，半衰期更長(zhǎng)，溶栓的有效性和安全性應(yīng)該更好。在ST段抬高的急性心肌梗死患者的溶栓中，替奈普酶已經(jīng)顯示出這種優(yōu)勢(shì)。在急性缺血性卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中（表4）[20]，替奈普酶顯示出有更多獲益的趨勢(shì)[21]。替奈普酶最合適的劑量可能為0.25 mg/kg。

在美國(guó)2019年卒中急性期指南中，在某些情況下，推薦替奈普酶可以替代阿替普酶。比如：對(duì)無(wú)靜脈溶栓禁忌證同時(shí)也適合行機(jī)械取栓的患者，選擇替奈普酶（單次靜脈團(tuán)注0.25 mg/kg，最大劑量25 mg）而非靜脈阿替普酶溶栓可能是合理的。對(duì)于輕度神經(jīng)功能障礙且不伴有顱內(nèi)大血管閉塞的患者，可以考慮替奈普酶替代阿替普酶[1]。

替奈普酶治療急性缺血性卒中的研究正處于快速發(fā)展時(shí)期。未來(lái)幾年很可能會(huì)取得新的突破。

表4 替奈普酶的主要臨床試驗(yàn)

5 展望

治療急性缺血性卒中，溶栓治療是最主要的治療手段。尤其在廣大的基層醫(yī)院，本著因地制宜的原則，溶栓藥物的治療作用和可及性有不可替代的價(jià)值。大力開(kāi)展溶栓藥物研究，對(duì)于世界各國(guó)來(lái)說(shuō)都有重要的現(xiàn)實(shí)意義。阿替普酶是當(dāng)前急性缺血性卒中溶栓治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，其適用范圍遠(yuǎn)未窮盡。借助影像學(xué)和其他相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，阿替普酶的適應(yīng)證將得到繼續(xù)拓展，禁忌證將進(jìn)一步減少。以替奈普酶為代表的第三代溶栓藥物在急性缺血性卒中的治療中已經(jīng)嶄露鋒芒，很有可能成為阿替普酶的替代品。