急性缺血性卒中靜脈溶栓治療研究新進展

劉慧慧，姜倩梅，戴婧，劉春風，2

卒中是全球第二大死亡原因，是導致我國成人死亡和殘疾的首位原因[1]，其中71%為缺血性卒中[2]。2019美國心臟學會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）指南[3]更新了對缺血性卒中靜脈溶栓的推薦，除了對發病3 h內、3～4.5 h的患者溶栓推薦外，新增了對醒后或發病時間不明卒中患者（在發現癥狀后4.5 h內，MRI-DWI陽性且FLAIR陰性的條件下）溶栓推薦。本文回顧了25年來靜脈溶栓的發展歷程，并綜述靜脈溶栓治療的最新研究進展，即組織窗評估的影像學方法、靜脈溶栓的藥物選擇及未來發展前景，希望能為急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的臨床實踐提供參考。

1 靜脈溶栓的發展歷程

1995年發表在NEJM上的美國國立神經疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗（National Institute for Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[4]證實了急性缺血性卒中靜脈溶栓的有效性和安全性，從此開啟了卒中血管再通治療的新紀元。近年來隨著影像技術的發展和臨床研究的開展，靜脈溶栓治療由時間窗理念逐漸擴展到組織窗（表1）。2019年發表的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓擴展時間窗研究（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）[5]結果證實了基于多模影像篩選的超時間窗溶栓的有效性和安全性，每治療11例發病在4.5～9 h或者醒后卒中且伴有影像不匹配的患者就有1例可獲得良好功能預后。Campbell等[6]對平面回波成像指導的溶栓評價試驗（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）、歐洲協作性急性卒中溶栓試驗-4（European Cooperative Acute Stroke Study 4，ECASS-4）、EXTEND試驗等進行Meta分析，得出了相似的結論，即每治療14例醒后卒中或者發病在4.5～9 h且伴有影像不匹配的患者就有1例可獲得良好功能預后。基于該研究結果，該領域學者普遍認為靜脈溶栓時間窗應該從4.5 h擴展到9 h，前提是患者能夠進行多模影像的檢查并存在符合溶栓要求的組織窗。

表1 rt-PA靜脈溶栓隨機對照研究

2 組織窗的理論基礎——缺血半暗帶

腦細胞首先需要維持細胞膜的穩定，然后才能傳遞信息，這兩種活動需要的能量和腦血流有不同的閾值，高閾值代表可逆性膜功能損傷（電衰竭），低閾值代表不可逆膜功能損傷和形態損傷（細胞能量衰竭），處于高低閾值之間的腦組織就是缺血半暗帶[8]。PET是目前判斷缺血半暗帶的金標準[9]，根據腦組織缺血程度不同，可分為中心梗死區、彌散異常區、灌注異常區和最外層良性缺血區[10-11]。Chung等[12]證實了良好缺血半暗帶與患者功能獨立結局顯著相關，即使是延遲的血管再通，這種相關性依然顯著。然而，PET雖然是金標準，但價格昂貴，臨床難以推廣。因此，臨床上常常以CTP和磁共振灌注成像作為判定缺血半暗帶的標準。最新指南推薦，如果超時間窗（6～24 h）或發病時間不明，強烈推薦采用灌注成像（CTP或PWI）評估核心梗死區和缺血半暗帶[3]。目前，臨床最常用的定量評估缺血半暗帶的影像學檢查方法主要有CTP、DWI、PWI、FLARE、T2WI等。

不同檢查手段對半暗帶有不同的參數評估閾值。在CTP灌注參數中，核心梗死區的腦血容量（cerebral blood volume，CBV）（每100 g腦組織的血流毫升數）、腦血流（cerebral blood flow，CBF）（1 min內每100 g腦組織所流經的血流量）均下降，但半暗帶組織CBV下降后可通過擴張小動脈來代償，使相應的CBF下降而CBV保持不變甚至增加，因此CBF下降而CBV輕度升高為半暗帶區。根據不同的后處理軟件，大多數研究用于定義梗死核心的CBF閾值為30%～45%[13-15]。其中大部分研究中常用的是CBF閾值＜30%的正常腦血流，具有較高的特異性，其他CBF閾值如＜38%[13]和35%[16]等各有優劣；而造影劑達峰時間Tmax＞6 s的區域為公認的低灌注區[17]；Tmax＞6 s的區域減去CBF＜30%的區域就是半暗帶區。最近，Martins等[18]報道，由于“幽靈梗死核心”（ghost infarct core）（初始梗死核心減去最終梗死體積的差異區＞10 mL）的存在，在極早時間窗內和快速完全再灌注的患者中，CTPCBV可能高估了入院時的梗死核心。Boned等[19]發現CTP在38%的患者中高估了10 mL以上的梗死核心，Geuskens等[20]也觀察到，與DWI相比，CTP有高估梗死核心的可能性。因此，基于CTP決定再灌注治療策略可能會剔除部分仍可受益的患者。

此外，也有許多因素能夠影響CTP上梗死核心和半暗帶的評估：第一，如果軟腦膜側支循環使部分缺血腦組織實現再灌注，則缺血核心在CTP上可能被低估，此時CT平掃上的低密度影至關重要；第二，CTP軟件使用對側大腦作為檢測核心的參考，檢查時兩大腦半球的不對稱也可能影響最后的結果；第三，影像學處理使用的自動化軟件包包括RAPID、OLEA、GE、PHILIPS、Siemens Syngo、Viz.ai、Mistar以及國內復旦研發的F-STROKE[21]等，不同的后處理軟件對其評估也有一定的影響[22-24]；最后，灰質和白質對缺血性損傷的耐受性是不同的，特別對于腦白質疏松的患者，需要不同的CBF閾值來明確梗死核心，這也是目前研究的重點和難點[28]。

雖然CTP已經在前循環中梗死得到了很好的應用，但僅有少數研究表明，CTP可能在后循環中有實用價值[29-31]。因此，對于后循環卒中和一些把MRI作為常規卒中流程的歐洲國家和國內部分卒中中心，基于MRI的評估可能是更好的選擇。其中，DWI可在發病后3 min發現急性腦缺血，具有較高的敏感性和特異性（＞90%）[32]。大多數學者認為，DWI高信號區代表核心梗死區，然而DWI的高信號區也與時間有關：在再通后1～3 h，DWI逆轉是可變的；超過4.5 h后，逆轉的組織體積通常不超過總DWI損傷的10%，大多數患者＜5 mL[33-34]。基于此引入了FLARE成像評估梗死核心，即只有出現FLAIR高信號才提示梗死已不可逆。綜上所述，改進不同灌注成像參數和成像方法，使其能更好地預測缺血半暗帶，從而篩選出能夠從再灌注治療中獲益的超時間窗患者（即組織窗），是當前研究努力的方向。

3 組織窗的臨床影像評估

2019 AHA/ASA指南表明，溶栓療效與時間相關，對于有靜脈溶栓指征的患者，治療應該盡快開始，而不是等待多模式神經成像評估，如CTP和磁共振灌注成像（Ⅰ類推薦，B級證據）[3]。但是，對于超時間窗、發病時間不明或醒后卒中患者，通過多模影像評估組織窗，可以更精準地識別潛在的溶栓獲益人群，近兩年的基于MRI指導的醒后卒中患者靜脈溶栓的有效性和安全性試驗（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）和EXTEND研究[5]證實了這一理念。如果沒有可以挽救的缺血半暗帶，血管開通不僅無效還可能增加高灌注的風險。因此，引入影像學標準的目的就是明確可能從溶栓治療中獲益的組織分區，即組織窗。組織錯配是指灌注不足和梗死核心之間的病灶體積差（即不匹配），是存在可挽救腦組織體積的替代標記。

目前常用的不匹配主要有PWI-DWI不匹配、灌注成像不匹配、臨床癥狀-梗死核心區不匹配（clinical-core mismatch，CCM）、DWIFLAIR不匹配和臨床癥狀-ASPECTS不匹配（clinical-ASPECTS mismatch或者clinical-CT mismatch）[36]。其中，PWI-DWI不匹配是指DWI高信號區代表梗死核心區（即半暗帶內界），PWI異常區代表低灌注區域（即半暗帶外界），兩者差值即為組織窗。灌注成像不匹配是指在CTP引起的灌注缺損（常指達峰時間Tmax＞6 s）和局部缺血核心區（梗死核心常指CBF＜30%的正常腦血流）之間不匹配。這兩者都是基于灌注成像的不匹配，已在各大研究和臨床實踐中廣泛應用，例如，取栓研究中的急性缺血性卒中患者擴展時間窗靜脈溶栓聯合機械取栓治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）試驗[37]、Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗（SolitaireTMWith the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFTPRIME）[38]、彌散/灌注成像篩選的靜脈溶栓患者試驗（Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution，DEFUSE）-3[39]，以及最近的延長靜脈溶栓時間窗的EXTEND研究[5]和ECASS-4研究[40]。而在應用Trevo裝置血管內治療經影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者試驗（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）[41]中，考慮到半暗帶區域受側支循環等諸多因素的影響，因此只納入了梗死核心，用年齡調整的NIHSS評分來代替低灌注區指標，此即CCM。DWI-FLAIR不匹配指DWI陽性、FLAIR陰性的區域被視為半暗帶，多用于醒后卒中。2018年的WAKE-UP研究證明了FLAIR和DWI不匹配可以篩選出發病時間在4.5 h內的患者，其研究結果也被寫入了2019 AHA/ASA指南。而采用類似入組標準的發病時間不明確的急性醒后卒中靜脈溶栓試驗（THrombolysis for Acute Wake-up and Unclear-onset Strokes，THAWS）[42]使用低劑量（0.6 mg/kg）阿替普酶與對照組相比，未能顯示低劑量阿替普酶的有效性。然而，并不是所有卒中中心都能隨時行MRI或者灌注檢查，在沒有一站式多模式成像的卒中中心，臨床-ASPECTS不匹配（NIHSS評分≥6分或10分并且ASPECTS評分≥6分）也是一種有效的選擇辦法[43-44]，但是其準確性還有待驗證[45]。雖然組織窗代替時間窗是今后血管再通治療的發展方向，但同時錯配定義的多樣性也預示著組織窗評價的優化在未來卒中治療中還有很長的一段路需要走。

4 藥物選擇-阿替普酶和替奈普酶

正是基于NINDS的研究結果，美國食品藥品監督管理局于1996年正式批準rt-PA的臨床應用，我國也于2004年批準了rt-PA的應用。rt-PA是組織型纖溶酶原激活劑經過基因修飾后的產物，屬于第二代溶栓藥物，可直接激活纖溶酶原，是當前指南里唯一Ⅰ類推薦的靜脈溶栓藥物。

最近，第三代溶栓藥物——替奈普酶的出現，豐富和改進了溶栓藥物的選擇。替奈普酶主要有以下特點[46]：①方便：與傳統的阿替普酶的用法（0.9 mg/kg，最大量90 mg，總量的10%在1 min內靜推，剩余的90%持續靜滴1 h）相比，替奈普酶半衰期更長，只需在10 s內單次推注；②有效：與rt-PA相比，對纖維蛋白特異性更高，有更高的血管再通率；③相對安全，相比于一般的rt-PA，替奈普酶對血栓處纖維蛋白有較高的特異性，且其活性可被內生的抑制劑所抑制；④相比阿替普酶價格便宜，可以減少患者使用前的經濟顧慮，從而增加溶栓患者比例。

挪威急性卒中替奈普酶靜脈溶栓試驗（Norwegian Tenecteplase Stroke Trial，NOR-TEST）[47]納入了發病4.5 h內更廣泛的卒中人群（包括4%醒后卒中，適合機械取栓者行橋接治療，阿替普酶和替奈普酶兩組共1100例患者，基線NIHSS評分中位數4分），比較0.4 mg/kg替奈普酶治療和標準阿替普酶治療，結果顯示兩組的安全性和有效性均無顯著差異。基于該項研究結果，2019 AHA/ASA指南推薦對于輕型卒中患者，替奈普酶（0.4 mg/kg）可考慮作為阿替普酶的替代用藥（Ⅱb類推薦，B級證據）。而對于中度（6分＜基線NIHSS評分＜14分）、重度（基線NIHSS評分≥15分）卒中患者，Kvistad等[48]比較了替奈普酶0.4 mg/kg與阿替普酶0.9 mg/kg的安全性和有效性，結果發現良好預后率和癥狀性顱內出血發生率在兩組間是相似的，但是接受替奈普酶治療的重度卒中患者90 d死亡率增加。

2018年發表在NEJM的缺血性卒中血管內治療前應用替奈普酶最佳劑量研究（Determining the Optimal Dose of Tenecteplase Before Endovascular Therapy for Ischemic Stroke，EXTEND-IA TNK）[49]，入組了發病4.5 h內靜脈溶栓和發病6 h內行取栓治療的患者，比較替奈普酶0.25 mg/kg組和標準阿替普酶治療組，發現替奈普酶良好再灌注率更高（22%vs10%），而安全性兩組無顯著差別。由此，最新2019 AHA/ASA指南推薦，橋接治療優選替奈普酶（單次靜脈團注0.25 mg/kg，最大劑量25 mg）可能是合理的（Ⅱb類推薦，B級證據）。最近的EXTEND-IA TNK part 2試驗[50]比較了橋接治療時不同劑量替奈普酶（0.40 mg/kgvs0.25 mg/kg）的安全性和有效性，結果發現0.40 mg/kg的替奈普酶組不優于0.25 mg/kg組。目前的試驗結果都是替奈普酶在4.5 h時間窗內的靜脈溶栓試驗，未來的替奈普酶vs阿替普酶治療伴血管閉塞的輕型缺血性卒中試驗（A Randomized Controlled Trial of TNK-tPA Versus Standard of Care for Minor Ischemic Stroke With Proven Occlusion，TEMPO-2）（NCT02398656）和發病4.5～24 h缺血性卒中替奈普酶靜脈溶栓試驗（Tenecteplase in Stroke Patients Between 4.5 and 24 Hours，TIMELESS）（NCT03785678）將使用多模式影像學策略，這些試驗將填補替奈普酶在超時間窗溶栓領域的空白。

5 靜脈溶栓的未來前景

對于超時間窗、發病時間不明或醒后卒中患者，基于多模影像的組織窗篩選適合溶栓患者已逐漸成為臨床治療趨勢，時間窗概念將會越來越模糊。盡管如此，對于發病時間4.5 h內的卒中患者普通CT依然是首選影像標準。對于懷疑為大血管閉塞患者，是否可以跨過靜脈溶栓直接取栓，盡管剛剛發表的中國三級醫院大血管閉塞性急性缺血性卒中患者行直接機械取栓治療（Direct Intra-arterial Thrombectomy in Order to Revascularize AIS Patients With Large Vessel Occlusion Efficiently in Chinese Tertiary Hospitals，DIRECT-MT）研究[51]的主要結局顯示直接取栓非劣于橋接取栓，但是依然可以看出靜脈溶栓患者的取栓前血管再通率顯著高于直接取栓患者取栓前結果（7.0%vs2.4%）。特別是新一代溶栓藥替奈普酶的團注使用方法和更高的血管再通率，未來可能依然不能摒棄橋接取栓治療。另外，對于后循環的超時間窗血管再通治療，不管是取栓還是靜脈溶栓，都還留有很大的研究空白和進步空間，需要探索更準確的影像學技術或者錯配方式來評估后循環的組織窗。

【點睛】對于超時間窗、發病時間不明或醒后卒中患者，基于多模影像的組織窗篩選適合溶栓患者已逐漸成為臨床治療趨勢，時間窗概念將會越來越模糊。盡管如此，對于發病時間4.5 h內的卒中患者普通CT依然是首選影像標準。