自擬扶肺解毒方聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

慈雪萍，孫慶明，董皖輝

(安徽省六安市中醫院腫瘤內科，安徽 六安 237000)

肺癌是我國發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一[1]，其中非小細胞肺癌占據肺癌病理類型的大多數，約80-85%，且發現往往已經是中晚期，錯過了手術治療的最佳時機，化療等為主的姑息治療成為主要手段，但對患者總的生存期改善不明顯[2]。近年來，非小細胞肺癌的EGFR/ALK基因檢測及基于此的靶向治療，VEGF的抗血管治療等的治療進展，顯著提高了患者的生存狀況。已有報道腫瘤的十大特征之一就包括“誘導血管新生”，抗血管生成可抑制腫瘤的侵襲和轉移[3]。鹽酸安羅替尼是一種抑制劑，作用是抑制多靶點的受體酪氨酸激酶(RTK)的生成，對血管內皮生長因子受體1、血管內皮生長因子受體2和血管內皮生長因子受體3具有抑制作用。目前已有報道，安羅替尼單藥應用于非小細胞肺癌三線及三線以上均有明顯的抗腫瘤效果。但與此同時，安羅替尼在治療過程中必然會產生一定的毒副作用，如手足皮膚反應、蛋白尿、高血壓、血液系統毒性、消化道反應等[4]。有研究表明，靶向藥物聯合中藥治療較單純的靶向治療有減毒增效的效果[5]，在此基礎上，我科創立了扶肺解毒方聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌，觀察其增加抗腫瘤療效、減輕毒副反應情況。希望通過運用中醫的辨證論治，在靶向治療同時介入中醫中藥，達到扶正祛邪，綜合調理全身氣血陰陽平衡，故而進一步達到減毒增效及提高病人治療的耐受性之目的。我科運用扶肺解毒方聯合靶向藥物安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌，觀察到其有以上效果，遂報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機收集(采用隨機數字表法)2018年5月—2019年8月安徽省六安市中醫腫瘤內科收治的48例經纖維支氣管鏡活檢術、經皮肺穿刺術或胸水沉渣包埋后病理證實為Ⅳ期非小細胞肺癌且不可手術患者(分期標準參考國際抗癌聯盟(UICC 2012)的TNM分期[6])；隨機分為對照組24例，男性10例，女性14例，年齡42～80歲，平均年齡(61.08±10.67)歲；治療組24例，男性9例，女性15例，年齡41～78歲，平均年齡(59.38±10.44)歲。兩組間比較P>0.05,差異無統計學意義，提示組間無差別，有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準：病理類型為非小細胞肺癌；中醫診斷標準：“氣陰兩虛”“陰虛濕熱”“痰濁阻肺”或“肺脾氣虛”。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準

①曾接受三線或三線以上化療方案治療失敗，出現病情進展(原發灶直徑增加超過25%或轉移)者；②腫瘤分期為Ⅳ期；③預計生存期>2個月；④KPS評分≥60分；⑤心、肺、肝等器官功能正常，沒有嚴重的基礎性疾病，無皮膚病和皮疹，凝血功能正常；⑥患者同意治療并簽字確認。

1.3.2 排除標準

心、肺、肝等器官功能出現異常，有嚴重的基礎性疾病，有皮膚病和皮疹，凝血功能出現障礙。

1.4 治療方法

治療組24例采用同步口服中藥湯劑扶肺解毒方和安羅替尼12 mg，每日1次，連續服用2周停藥1周(1個療程)；對照組24例只接受“安羅替尼12 mg，每日1次，連續服用2周停藥1周”。隨訪3個療程(63 d)，觀察兩組患者近期療效及毒副反應出現情況。

扶肺解毒方組成：黃芪40 g，北沙參30 g，赤芍30 g，川芎30 g，天葵子20 g，金銀花40 g，黃柏15 g，牡丹皮12 g，生地黃30 g，蒼術20 g，白術20 g，陳皮10 g，砂仁10 g，茯苓30 g，姜半夏15 g，甘草10 g。水煎為100 mL，分早晚兩次，連續服用。

1.5 觀察方法

治療組同步口服中藥湯劑“扶肺解毒方”和“安羅替尼”，每日1劑“扶肺解毒方”，連續口服安羅替尼治療3療程日，并成立臨床評估小組(成員均具有主治醫師及以上職稱，6年以上從事腫瘤內科臨床工作，不了解實施方法和試驗分組)進行專門鑒定治療期間不良反應和臨床療效。服藥期間每日評估咳嗽、咳痰及乏力等癥狀，每天觀察患者皮膚黏膜反應，每日測血壓2次，每周復查血常規及尿常規。

1.6 療效評價標準

參照RECIST評價標準，比較兩組之間的ORR、DCR，P<0.05差異有統計學意義。ORR為客觀緩解率(CR+PR)，DCR為疾病控制率(CR+PR+SD)。CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為穩定，PD為進展。

1.7 毒副反應分級

針對常見不良反應事件，參照NCI-CTC AE 4.0制定評價標準[7]。

1.8 統計學處理

統計分析采用SPSS 19.0軟件。用平均標準偏差表示測量數據，采用獨立樣本t檢驗兩組間均數比較，采用χ2檢驗計數資料。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

見表1。兩組之間CR、PR、SD、PD，P>0.05，差異無統計學意義，ORR、DCR比較，P<0.05差異有統計學意義，表明近期療效比較滿意，并提示若進一步延長觀察期，可研究遠期療效滿意度。

表1 近期療效比較(例)

2.2 兩組治療前后KPS評分情況比較

治療組及對照組治療前較治療后KPS評分均升高(P<0.05),差異有統計學意義。治療組較對照組治療后KPS評分升高明顯(P<0.05)，差異有統計學意義，提示兩組經治療后均有效果，治療組效果更好，表明扶肺解毒方聯合安羅替尼靶向藥物治療非小細胞肺癌增效解毒效果較好。

表2 兩組KPS評分(治療前后)比較分)

2.3 臨床癥狀改善方面比較

治療組較對照組咳嗽、咳痰、乏力等改善明顯，P<0.05，差異有統計學意義。

表3 兩組用藥前后癥狀改善比較(例)

2.4 副反應發生情況比較

治療組較對照組副反應的發生率降低，(P<0.05)，差異有統計學意義。

表4 兩組副反應比較(例)

3 討論

肺癌，尤其是非小細胞肺癌的發病率高，大多數發現時已是中晚期，錯過了手術治療的最佳時期，對于中晚期肺癌，主要予以化療、放療及生物免疫治療等綜合治療，但均對有效生存期缺乏明顯的延長。而靶向藥物的出現給肺癌的治療提供了新的治療途徑，它以基因作為突破口，針對突變的基因進行精準的靶向治療， 一、二代靶向藥物在經過多年的臨床使用后，已經證實較放化療治療方法可明顯延長中晚期患者的生存周期。目前靶向藥物治療已被2019年NCCN指南作為一線治療藥物推薦使用，這充分表明了靶向藥物治療的重要性。

目前最新研制的靶向藥物安羅替尼問世，經過大量的臨床試驗，已被批準用于晚期非小細胞肺癌三線治療失敗的患者。安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，長時間使用后主要有蛋白尿、手足皮膚反應、高血壓、胃腸道反應等諸多副作用，故患者多有不適，隨著使用時間的延長，上述不良反應的發生率與嚴重程度有可能會有進一步加重。有研究顯示靶向藥物中醫辨證多為熱性，綜合各中醫大家對晚期肺癌的病因病機的分析，我科創制了“扶肺解毒方”，其目的在于減輕腫瘤靶向藥物治療的毒副反應、盡可能提高患者自身免疫功能及增敏之作用。

肺癌的發生多與正氣虛兼夾瘀毒有關，內經有云：“陽化氣，陰成形”。無論是陽虛還是陰盛，均可致病理產物蓄積體內而發病；《醫宗金鑒·積聚篇》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。此言人體有形之物的形成，先有正虛，后因邪氣侵犯所致。正如《內經》云：“正氣內存，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，故而正虛為肺癌發病之根本。然而肺癌在發生與發展的過程中，多兼夾有痰濕、濕熱、瘀血等病理表現。中醫認為正氣有賴于先、后天之氣，脾胃乃后天之本，倘若脾胃運化無力，則津液不能輸布全身，聚而成痰，痰濁內停，可出現血壓升高，復因氣虛、陰虛，更進一步加重高血壓的發生，因有研究痰濕、陰虛、氣虛體質是高血壓發病的主要病理因素[8]；痰濕郁久化熱，濕熱侵淫肌膚及四肢則可出現全身皮膚及手足皮疹及瘙癢，另無論是氣虛、陽虛、痰濕、濕熱均可致氣機不暢，血瘀內停，可致肌膚甲挫失榮，甚則缺血壞死。氣虛、痰濕甚，氣虛不能固攝，痰濕阻滯中焦，使清氣不升，濁氣不降，升降失常，則可出現蛋白尿。靶向藥物因其性熱[9]，服用日久，多可耗氣傷陰，久則加重陰虛、氣虛,甚至損傷脾胃之氣，故而服用靶向藥物后更易出現高血壓、皮疹及瘙癢、手足綜合征及蛋白尿等癥狀。

結合中醫治未病的思想，在服用安羅替尼的過程中，通過組方將益氣養陰、清熱祛濕、健脾化痰、活血化瘀、養血潤燥等思想貫穿始終，從而進一步增強機體免疫力，減少耐藥及毒副作用的出現。我科創制的扶肺解毒方寓益氣養陰、健脾清熱祛濕、活血化瘀、養血潤燥等多種治法治則融于一體，其中黃芪、沙參、麥冬補益肺氣、益氣養陰為君藥；赤芍、川芎活血化瘀；天葵子、金銀花、黃柏、牡丹皮、蒼術清熱涼血解毒，可明顯改善藥物后皮疹；生地黃、白術、陳皮、姜半夏、茯苓、甘草為二陳湯方，健脾燥濕化痰。脾為中土，喜燥惡潤，結合陽化氣陰成形，有形之物多為陰邪所致，故予以二陳湯燥濕化痰，健脾益氣化痰，脾氣建，胃氣旺，則水谷精華得以吸收，水飲邪濁等病理產物得以外排，故達祛邪扶正之目的。該方在中醫辨證論治理論的指導下，兼顧現代對中藥有效成分研究成果，充分體現了中西醫結合治療理念。有研究顯示，川芎嗪及阿魏酸等是川芎的有效成分，它們的作用是：①可清除氧自由基，使Ca2+超載減輕，從而使血管內皮細胞及擴張血管得到保護；②使細胞凋亡和肥大得到抑制，調節機體免疫狀態；③防止形成血栓和抗血小板聚集；④在微觀上對多種細胞因子的表達產生影響，針對多系統、多器官、多種病證均發揮作用[10]。北沙參，歸肺、胃經，有滋陰潤肺、益胃生津等功效，北沙參多糖及提取物具有抗炎、抗腫瘤、增強免疫、鎮咳祛痰，抑制肺纖維化等作用[11]。天葵子，味甘、苦，性寒、有小毒，其具有主要成分為內酯類和氰苷類化合物、維生素及微量元素等，具有活血、止血、解毒消腫、增強人體免疫力、治療多種血液病(如營養型貧血等)，此外還具有抗菌抗炎和抗凝的藥理功能[12]。由此可見中藥可通過辨證組方，結合現代研究結果，將藥物通過一定的組合，將其藥效作用充分發揮出來，從微觀上針對人體的多系統、多病癥進行調節，從而激發人體自身調節功能，達到減輕靶向藥物的副反應及患者臨床癥狀的改善。

該研究在臨床運用過程中，證實了扶肺解毒方聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌，不僅可以使療效提高，而且減輕了藥物的副反應，也增加病人對藥物的耐受性及治療的信心。但是該研究也存在一定的局限性，由于其樣本量較小，隨訪時間短，后續需增加樣本量及隨訪時間，進一步深入研究其遠期療效。同時還需根據患者病情變化，在此方基礎上思考如何動態調整組方用藥。