基于數據挖掘探討肝硬化腹水用藥規律

焦云濤 譚海成

肝硬化代償期5年生存率為84%，一旦進展為失代償期，其5年生存率僅為14%～35%[1]，其中腹水是肝硬化失代償期的臨床表現之一，肝硬化腹水的出現不僅影響患者的生活質量，同時威脅患者生命。中醫學并沒有肝硬化腹水這一病名，根據其癥狀特點及發展轉歸，可歸屬中醫學“鼓脹”病范疇，為中醫四大頑癥之一，具有進展迅速、預后極差的特點，本研究以中醫文獻中診治肝硬化腹水的處方為研究對象，借助中醫傳承輔助系統，對中醫藥治療肝硬化腹水的用藥規律進行探討，以期對肝硬化腹水的中醫藥臨證治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索已發表的關于肝硬化腹水的中醫文獻。檢索數據庫：中國知網(1960年—2019年)、萬方數據資源庫(1984年—2019年)、維普期刊資源整合服務平臺(1989年—2019年)；檢索關鍵詞：肝硬化腹水、鼓脹、臌脹、病例、醫案、驗案。

1.2 納入標準

1.2.1 疾病納入標準診斷標準參照2011年《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見》[2]。

1.2.2 醫案納入標準①符合肝硬化腹水診斷標準；②醫案的四診及用藥信息完備；③醫案信息要求真實，療效確切。

1.3 排除標準①四診資料不完整者；②醫案中診治無效者；③重復醫案。

1.4 文獻篩選計算機檢索文獻，采用審閱論文題目、摘要及全文閱讀相結合的方式進行篩選、判定。所有文獻的檢索、數據的采集、錄入、標準化過程均由雙人獨立、交叉核對。

1.5 數據標準化本研究主要參考《中華人民共和國藥典》對中藥進行標準化，對中藥名稱統一整理及規范。

1.6 統計學方法整理醫案，將處方錄入“中醫傳承輔助系統(V2.5)”，應用軟件“數據分析”模塊中的“方劑分析”功能，對組方進行分析，主要包括頻次統計、組方規律及新方分析。該系統由中國中醫科學院中藥研究所提供。

2 結果

2.1 一般情況初步檢索文獻1486篇，經篩選本研究共納入文獻240篇，醫案276例，平均年齡(50.34±10.31)歲，男性216例，女性60例 。

2.2 用藥頻次對納入處方的藥物頻數進行統計，共使用中藥種類252種，其中用藥頻數較高的中藥為白術、茯苓、黃芪、澤瀉、丹參等。見表1。

表1 頻數較高的前20味藥物表

2.3 基于關聯規則的方劑組方規律應用“組方規律”功能，依據方劑數量并結合經驗，調整支持度個數55(支持度>20%)、置信度為0.8。藥物組合頻次由高到低排序，頻次較高的有“白術，茯苓”“黃芪、白術” “茯苓、澤瀉”“白術、澤瀉”等。中藥之間的關聯規則，并用網絡圖表示。其中居于網絡圖核心的白術、赤芍、茯苓、白芍、澤瀉、黨參、茵陳、黃芪、豬苓、鱉甲、車前子等為治療肝硬化腹水的常用藥物。見表2、表3、圖1。

表2 處方中支持度>20%條件下藥物組合頻次表

表3 處方中藥物組合的關聯規則(置信度>0.8)

圖1 關聯規則網絡圖

2.4 基于熵聚類的方劑組方規律

2.4.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度依據方劑數量并結合經驗，設置相關度為8，懲罰度為10，進行聚類分析，將關聯系數0.012以上的藥對列表。見表4。

表4 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

2.4.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，基于復雜系統熵聚類，推演出3～4味藥核心組合。見表5。

表5 基于復雜系統熵聚類的治療肝硬化腹水的藥物核心組合

2.4.3 基于無監督熵層次聚類的新處方在用藥核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，得到新處方。見表6。

表6 基于無監督熵層次聚類的新處方

3 討論

3.1 肝硬化腹水用藥頻數分析中華中醫藥學會脾胃病分會在《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見》指出[2]肝硬化腹水的病位在肝脾腎，肝失疏泄、脾失健運、腎失氣化為其關鍵病機，氣滯、血瘀、水停為其基本病理因素，本研究通過對中藥頻數的統計結果進行分析，肝硬化腹水處方用藥多以益氣健脾補腎、理氣活血、清熱利濕、淡滲利水、軟堅散結藥物為主，這與《共識意見》指出的該病機特點相符，因此對于肝硬化腹水的的辨證不外虛實兩端，攻補兼施為其治則，臨床中應根據氣滯、血瘀、水停、正虛的不同側重，在疏肝理氣、活血化瘀、利尿逐飲、扶正固本中化裁。近代醫家對于肝硬化腹水的認識大致相同，但各有側重，劉渡舟[3]認為肝硬化腹水虛證者以虛寒者居多，脾為病變中心。王啟超[4]認為肝硬化腹水的病機關鍵是肝脾腎受損，血瘀阻絡，治法為活血化瘀、疏肝通絡，腹水當辨肝水、脾水、腎水之不同。凌昌全[5]對于肝硬化腹水者提出從毒論治，解毒防癌以利水。周爾忠[6]認為肝硬化腹水者，脾腎虧虛為其根本，尤其注重陽虛，治療上以溫補脾腎為本，固本培元。尹常健[7]觀察到肝硬化腹水濕熱膠滯者，具有“濕聚熱伏”的病理特點，提出利濕為主，濕去則伏熱自除。

3.2 基于關聯規則的肝硬化腹水組方規律分析關聯規則的方劑組方規律網絡圖很直觀的顯示，居于中央的藥物分別是白術、赤芍、茯苓、白芍、澤瀉、黨參、茵陳、黃芪、豬苓、鱉甲、車前子、甘草、大腹皮、丹參，方中白術、茯苓、黨參、黃芪益氣健脾，澤瀉、茵陳、車前子、豬苓化濕利水，丹參、白芍、赤芍活血利水，鱉甲軟堅散結，大腹皮利水消脹，甘草調和諸藥，提示補虛、行氣、利水、化瘀是本病選藥組方的基本依據。白術出自《神農本草經》，味甘苦，性溫，歸脾、胃經，具有益氣健脾，燥濕利水之功效。顧丕榮強調[8]鼓脹的病機關鍵是脾虛不能制水，至虛有盛候，不主張濫用攻劫之劑，謹遵《黃帝內經》中“塞因塞用”之法，重用白術補中寓利，以補開塞。藥理研究表明[9]：大劑量白術通過調節腹膜水液吸收而起到利水作用。黃芪亦出自《神農本草經》，味甘性微溫，歸脾、肺經，功效為補氣健脾，利水消腫，益氣固表，可行皮里膜外之水濕，健脾可固本，利水可治標，切中肝硬化腹水之病機，同時藥理研究表明[10, 11]：黃芪具有調節免疫功能、保肝、抗纖維化、抗病毒等作用。

3.3 基于熵聚類算法的肝硬化腹水組方規律分析藥對是組方用藥的最小單元，基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析顯示17個常用的藥對，其中以鱉甲分別與半枝蓮、大腹皮、當歸、生地黃、厚樸、桂枝組成藥對，鱉甲味咸，長于軟堅散結，可與活血化瘀、疏肝理氣之品配伍，如當歸、厚樸、大腹皮、桂枝，治療癥瘕積聚；鱉甲與生地黃相須為用，可滋補肝腎；鱉甲與半枝蓮配伍可用于鼓脹陰虛兼有濕熱毒邪者。《金匱要略》中指出“血不利則為水”，澤蘭既能活血化瘀，又可利水消腫，桂枝溫陽通絡，二者配伍，對于水瘀互阻之水腫尤為適宜。本研究基于復雜系統熵聚類的方式推演出20種藥物核心組合，同時得出了10個新處方。

其中新處方5由黨參、楮實子、黃芪、白術組成，白術、黨參、黃芪補中益氣，楮實子補腎清肝，其中白術、黃芪、楮實子兼可利水消腫，以達扶正祛邪之效；新處方7由黃芩、半夏、郁金、黃連、蒲公英組成，方中黃芩、黃連、半夏燥濕化痰，蒲公英清熱解毒，郁金行氣活血，適用于肝硬化腹水濕熱內蘊，氣滯血瘀者；處方8由生地黃、沙參、枸杞子、附子、桂枝組成，方中生地黃、枸杞子補益肝腎之陰，沙參滋補肺胃津液，附子、桂枝辛熱，助命門溫陽化氣，該方陰中求陽，以達陰陽并補之功，適用于肝硬化后期陰陽俱虛者；新處方9由豬苓、當歸、澤瀉、桃仁、茯苓組成，方中豬苓、茯苓、澤瀉利水消腫，桃仁、當歸活血化瘀，對于肝硬化腹水水停、血瘀者尤為適用。這4首處方值得臨床借鑒。

4 結論

數據挖掘作為一門交叉的學科，在中醫各領域得到應用，本研究運用數據挖掘技術對肝硬化腹水的中醫用藥規律進行了探討，攻補兼施為其治則，疏肝理氣、活血化瘀、利尿逐飲、扶正固本為其基本治法，經復雜系統熵聚類方式可推演出藥物核心組合和新處方，這些處方藥味少，組方精煉，便于掌握及臨床應用，但是數據挖掘只是一種統計方法，有一定的局限性，對于統計結果需以中醫理論進行分析判別，并用實驗或臨床實踐加以驗證。