133 例肝血管平滑肌脂肪瘤的MRI 特征及分析

于洋力 曾蒙蘇，2△ 楊 春，2 盛若凡，2 種歡歡，2

（1復旦大學附屬中山醫院放射科 上海 200032；2上海市影像醫學研究所 上海 200032）

血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）是一種少見的間質來源的腫瘤，以腎臟多發，其他部位多見于肝臟（5%~15%）［1］，在肝臟占位性病變的比例約為0.4%［2］。2002 年WHO 將AML 歸為血管周上皮樣腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）的一種，主要因為其具有典型的組織學結構，即厚壁血管、平滑肌、脂肪組織伴或不伴有一定比例的上皮樣細胞，而且有典型的免疫學標記-黑色素及平滑肌肌動蛋白染色陽性（HMB-45+和SMA+）［3］。肝血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma，HAML）好發于女性，男女比例約為1∶3.0~1∶4.8［1，4］，相 比 于 腎 血 管 平 滑 肌 脂 肪 瘤（renal angiomyolipoma，RAML）的患者多伴有TSC染色體異常［5-6］。HAML 發病原因目前爭論較多，以往HAML 一直被認為是一種良性病變，其主要處理手段為保守治療［7］。2000 年Dalle 等［8］報道了第一例惡性HAML，隨后越來越多的瘤體過大壓迫周圍組織、破裂出血、復發的病例出現，部分學者主張以手術治療為主［9］。典型的HAML 影像學表現包括較多的脂肪成分、豐富的血管等，但典型病例據統計不足50%，乏脂HAML 多與肝細胞癌表現相似，誤診率較高［10］。MRI 是研究HAML 的重要影像學檢查，相比于CT，其多序列的掃描可提供更多的診斷信息，并且對腫瘤內部成分有更好的分辨力，有助于對HAML 的診斷及鑒別診斷。

資料和方法

一般資料收集復旦大學附屬中山醫院2011年1 月至2018 年12 月經手術病理證實為肝血管平滑肌脂肪瘤的患者資料，所有患者均在初診時于我院行MRI 檢查及完整的血液學檢查，最終共計133例進入本項研究。本研究涉及多項指標，包括患者年齡、性別、起病方式、肝炎等慢病病史、血清標志物等，所有病例均已隨訪。本研究已通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審批（編號：B2018-236），免除患者知情同意。

檢查方法檢查使用1.5 T MR 掃描儀（Verio，德國Siemens 公司）及3.0T MR 掃描儀（上海聯影醫療科技有限公司）。被檢查者取仰臥位，腳先進，掃描范圍從膈頂至肝下緣。檢查序列包括：正反相位梯度回波序列T1WI，常規T2WI 序列、脂肪抑制T2WI 序列、平掃脂肪抑制T1WI 序列。靜脈注射馬根維顯（德國Bayer Healthcare 公司，2 mL/s，0.1 mmol/kg）；屏氣狀態下采集脂肪抑制T1WI 序列動脈期（自動檢測技術或延遲25~30 s）、門靜脈期（延遲60~80 s）、延遲期橫斷位及冠狀位（120~180 s）掃描。DWI 序列在增強前掃描，具體參數（b 值）為0、50、500 s/mm2。

圖像分析所有圖像均在我院影像歸檔和通信系統（Picture Archiving and Communication Systtems，PACS）上瀏覽及分析。用平均面積約9.8 cm2（7.1~12.6 cm2，直徑1.5~2 cm）的圓形或橢圓形感興趣區（region of interest，ROI），分別測量增強前后的AML 病變、肝臟實質、腹主動脈和門靜脈信號強度值。在測量時將ROI 放置于病灶中心非壞死或出血區，避開對圖像質量影響較大的區域，如大血管、肝內膽管和肝硬化結節區域。分析病灶分布、大小、形狀、邊界、信號、強化方式和其他征象，如病灶內是否血管穿行、引流靜脈等。強化方式分為漸進性強化（即動脈期病灶輕度強化，門脈期及延遲期信號持續升高）、持續強化（即病灶在動脈期輕度或明顯強化，門脈期及延遲期強化程度與其在動脈期相似）、遞減性強化（動脈期病灶明顯強化，門脈期及延遲期信號減低，但仍高于肝實質）以及“快進快出”（動脈期明顯強化，門脈期及延遲期信號減低，且低于周圍肝實質）。

統計學分析采用SPSS 20.0 統計分析軟件。計量資料以±s 表示，符合正態分布的資料采用t檢驗，偏態分布的資料采用Mann-Whitney U 檢驗，普通構成比四格表數據采用χ2檢驗，部分表格頻數小于5 時采用Fisher 檢驗，配對四格表數據比較兩者相關性采用Kappa 檢驗，有序或等級行列表數據采用Kruskal-Walis H 或Spearman 法比較其差異性。P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一般資料133 名患者中，男性26 名（19.5%），女性107 名（80.5%），男女比為1∶4.1；發病年齡21~74 歲；平均48.1 歲，男性平均年齡49.0 歲，女性平均年齡47.9 歲；其中24 名患者（18.0%）因上腹部疼痛、腰部疼痛等癥狀就診，另外109 名患者（82.0%）因查體發現肝占位入院；甲肝病史者1 例（0.8%），乙肝病史者19 例（14.3%）；糖尿病患者5例（3.8%）；肝硬化患者5 例（3.8%）；脂肪肝患者10例（7.5%）；復發4 例（3.0%）。腫瘤血清標志物：AFP（甲胎蛋白）中位數2.5 ng/mL（0.6~13 ng/mL），均于正常范圍（0~20 ng/mL）內；CEA（癌胚抗原）中位數1.3 ng/mL（0.27~111.5 ng/mL），除1 例 偏 高（111.5 ng/mL），余均于正常范圍（0~5 ng/mL）內；CA19-9（糖類抗原19-9）中位數7.75 U/mL（0.6~653 U/mL），其中2 例偏高（51.4、653 U/mL），余均于正常范圍（0~37 U/mL）內。所有HAML 病例中，單發者126 例（94.7%），2 處病灶者6 例（4.5%）（其中1 例2 枚分別為Epi-HAML 及non-Epi-HAML），3處者1 例（0.8%）。上皮樣型HAML（Epi-HAML）與經典型HAML（non-Epi-HAML）的對比見表1。

表1 上皮樣型HAML 與經典型HAML 一般資料比較Tab 1 Comparison of clinical data of Epi-HAML and non-Epi-HAML ［n（%）］

影像學資料結果133 例病例資料共計141 枚AML 病 灶，Epi-HAML 87 枚（61.7%），non-Epi-HAML 54 枚（38.3%）；整體病灶直徑為（4.35±3.05）cm（0.7~20.5 cm），直 徑<3 cm 的 病 灶51 枚（36.2%），直徑在3.0~5.0 cm 的病灶43 枚（30.5%），直徑>5.0 cm 的病灶47 枚（33.3%）；病灶位置分布參見表2。大部分病灶（133 枚，94.3%）形態規則，呈類圓形，邊界清，其余8 枚形態不規則，邊界欠清；術前影像學診斷準確者61 枚（43.2%），其余大多診斷為HCC（58/141，41.3%）或良性結節（22/141，15.6%）。HAML 特征性的征象為脂肪信號，Epi-HAML 組出現脂肪信號者33 枚（37.9%），non-Epi-HAML 組為37 枚（68.5%），兩組存在統計學差異（P=0.002）（圖1 E-G 為non-Epi-HAML 病例，肝左外葉病灶呈現明顯脂肪信號）。此外，強化方式上兩組同樣存在差異（P=0.013），大多數Epi-HAML（60/87，68.9%）呈現“遞減性”持續強化方式，而non-Epi-HAML 為31 枚（57.4%）；前者呈“快進快出”的結節為17 枚（19.5%），后者為5 枚（9.1%）。門脈期及延遲期呈現“包膜樣”強化易誤診為HCC，Epi-HAML 組 中 可 見19 枚（21.8%），non-Epi-HAML 組為10 枚（18.5%），兩組差異無統計學意義（P=0.675）（圖1A-D、H-K 術后病理均為non-Epi-HAML，但前者強化方式為“快進快出”，后期甚至出現包膜樣強化，術前誤診為HCC；后者強化方式呈現“持續強化”，冠狀位重建后可見“引流靜脈”）。“供血動脈”在Epi-HAML 組中出現率為10.3%（9/87），non-Epi-HAML 組為11.1%（6/54）；“引流靜脈”在前者出現率為32.2%（28/87），后者為40.7%（22/54），構成比差異均無統計學意義（P=0.886；P=0.366）［圖2A-C 為Epi-HMAL 病例，增強掃描動脈晚期可見供血動脈（黑箭），同期可見匯入腔靜脈的引流靜脈（白箭）］。其余MRI 信號特征見表3。在讀片過程中，注意到較大直徑的HAML 其出現典型影像學特征的頻率有所上升，如腫瘤供血動脈、引流靜脈及腫瘤內壞死出血（圖2 D-F 為巨大Epi-HAML 病例，內見明顯壞死、囊變及慢性出血信號，同時腫瘤內見扭曲增粗的供血動脈）。因此，比較Epi-HAML 及non-Epi-HAML 兩組的同時，另以腫瘤直徑（0.7~2.9/3.0~5.0/5.1~20.5 cm）為分組進一步分析，詳見表4。

表2 上皮樣型HAML 與經典型HAML 影像學一般特征Tab 2 General imaging features of Epi-HAML and non-Epi-HAML

表3 上皮樣型HAML 與經典型HAML 磁共振影像學特征比較Tab 3 MRI features of Epi-HAML and non-Epi-HAML foci

表4 不同直徑腫瘤的MRI 特征Tab 4 MRI features of HAML grouped by diameter （n）

討 論

臨床資料特點HAML 以中年女性多見，本研究男女之比1∶4.1，與文獻報道一致。Epi-HAML 男女比例1∶4.8，non-Epi-HAML 為1∶3.4，前者女性比例稍高，但差異無統計學意義。兩組肝炎、肝硬化、脂肪肝、糖尿病等既往史雖有不同，但差異均無統計學意義。就診者大多無癥狀，但Epi-HAML 因腹部不適就診為22.2%，而non-Epi-HAML 僅為7.5%（P<0.05），雖兩組腫瘤平均直徑相仿［（4.3±3.1）vs.（4.4±3.0）cm］，且大于5 cm 的腫瘤比例（31%vs.37%）后者更高，推測是因為Epi-HAML 生長速度更快，引起較強的占位效應，而non-Epi-HAML生長較緩慢，機體逐漸耐受。Pleniceanu 等［11］在人源AML 腫瘤接種實驗中發現，上皮樣型AML 生長速度相對經典型AML 更快，并且腫瘤含脂肪組織更少。

本組患者血清腫瘤標志物基本處于正常范圍，僅有2 例高于參考值，其中1 例CA19-9 為51.4 U/mL（0~37 U/mL），另1 例 為653 U/mL，CEA 111.5 ng/mL（0~5 ng/mL），且均為Epi-HAML，但差異無統計學意義。本研究共有4 例術后復發（3.0%），與 既 往 研 究 相 似［4］；其 中，Epi-HAML 組 有3 例（3.7%）復發，non-Epi-HAML 組1 例（31.9%）復發，兩者差異無統計學意義。

影像學資料特點133 例共計141 枚HAML，其中87 枚為Epi-HAML，54 枚為non-Epi-HAML，病灶多累及數個肝段。本研究兩組HAML 無論各肝段構成比及肝分葉構成比，差異均無統計學意義。141 枚HAML 影像學診斷準確率為43.3%（61/141），兩組分別為34.5%（30/87）與57.4%（31/54），差異有統計學意義（χ2=7.134，P<0.05），前者誤診為惡性腫瘤如原發性肝癌（HCC，47.1%）等惡性占位比率較高，后者誤診為腺瘤、局灶性結節增生（focal nodular hyperplasia，FNH）、脂肪瘤或良性結節（18.5%）等良性占位較高。目前HAML 的診斷準確率約為25%~52%［12］，部分臨床中心甚至更低。相對而言，Epi-HAML 大多缺乏典型的HAML特征，部分病灶增強掃描表現為“快進快出”，與無肝炎、肝硬化病史的HCC 影像學表現相似［13］。有學者認為主要是因為部分HAML 病灶內布滿竇隙狀血管網，血流速度較快，門靜脈期及延遲期其對比劑快速流出，從而呈現“快進快出”的征象，尤其在Epi-HAML 中更明顯［14］。

本組Epi-HAML 在T1WI 大都呈低信號（97.7%），極少呈混雜信號（2.3%），non-Epi-HAML也幾乎呈低信號（98.1%），極少呈混雜信號（1.9%），構成比差異無統計學意義。Epi-HAML 在T2WI 大都呈高信號（95.4%），極少呈低或等信號（2.3%），而 non-Epi-HAML 部 分 呈 高 信 號（81.5%），小部分呈稍低信號（11.1%），構成比存在統計學差異（Fisher’s 檢驗，P<0.05）。有研究認為，non-Epi-HAML 因含一定比例平滑肌細胞，T2WI可以呈現等或低信號［15］。無論是Epi-HAML 還是non-Epi-HAML，兩者在組織學上均含有不同比例、不同種類的細胞，因此兩者信號幾乎都不均勻（94.3%/88.9%），且兩組在T2WI 均低于脾臟信號。

在增強掃描中可以觀察到兩組HAML 病灶大部分呈不均勻強化（85.1%/79.6%），均勻強化者較少（6.9%/3.7%），另少量病灶呈環形強化（8.6%/13.0%），其強化方式差異無統計學意義。大部分病灶在強化程度上稍低于或等于門靜脈信號，極少數Epi-HAML（3.4%）信號強度高于門靜脈甚至與主動脈相當，但差異無統計學意義。增強掃描的強化模式，兩組病灶大多呈持續減低（70.1%/57.4%），部分呈持續強化（9.2%/25.9%），18.4% 的Epi-HAML 呈快進快出，而non-Epi-HAML 呈快進快出的比例為9.3%，差異有統計學意義（P<0.05），這一點與Liu 等［16］統計的Epi-HAML 病灶出現“快進快出”頻率為23.3%相似，且這部分病灶幾乎均診斷為HCC。另外，有15.6%的病灶診斷為肝腺瘤或FNH，并且其強化方式大都呈現持續強化（圖1AD、H-K）。FNH 一般在平掃與肝實質信號接近，典型的FNH 可有中心瘢痕延遲強化，但部分FNH 表現不典型，與HAML 鑒別難度較大，需借助肝特異性對比劑的肝膽特異期來對比。乏脂的HAML 與肝腺瘤表現相似，臨床特點鑒別價值有限，目前仍是鑒別的難點。

兩組病灶在DWI 上大多呈高信號（92.0%/68.5%），但18.5%的non-Epi-HAML 呈低信號，僅1.1% Epi-HAML 呈低信號，其構成比存在統計學差異（P<0.05）。DWI 信號高低反映了水分子運動的受限程度，Epi-HAML 含上皮樣細胞的比例更高，而non-Epi-HAML 很少或幾乎不含有上皮樣細胞，上皮樣細胞增殖速度更快，排列更緊密，因此水分子擴散受限更明顯［17］。而non-Epi-HAML 尤其是富含脂肪的病灶，其細胞結構疏松，水分子受限不明顯，因此出現部分富脂病灶表現為DWI 低信號。

幾乎所有病灶的表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）圖上呈現高低混雜信號，僅能以整體病灶同周圍肝實質對比其信號數值的高低。總體上，兩組ADC 圖上信號基本相似，整體高信號與整體低信號頻率相似（43.7%/42.5%；44.4%/46.3%），總體構成比差異無統計學意義。從ADC 的計算公式［ln（S2/S1）（b1-b2）］來看，不同的擴散敏感系數b 值對其ADC 變化也不盡相同，另外，相同的腫瘤存在異質性，其成分、細胞密度、血供以及腫瘤內部壞死、囊變、纖維化均會導致其信號的差異。不可否認，ADC 對診斷病灶惡性程度有輔助作用，但有待深入研究［18］。

HAML 的成熟脂肪組織在T1 反相位可見信號明顯減低，Epi-HAML 無明顯脂肪信號者62.1%，而non-Epi-HAML 大部分含有脂肪信號（68.5%，圖1E-G），少部分為局灶脂肪信號，其余為彌漫脂肪信號，兩組病灶在有無脂肪信號上差異存在統計學意義（P<0.05）。另外，兩組病灶無論在影像學或者病理組織學標本上，均有大部分不含包膜（78.2%/77.2%）、病灶內壞死或囊變少見（4.6%/5.6%）及出血較少見（3.5%/7.4%）等特征，且兩組差異均無統計學意義。

HAML 的供血動脈一般在平掃見血管流空影，增強掃描動脈期見病灶內點狀強化或條索狀穿行強化影，門靜脈期及延遲期信號減低，變化與肝動脈一致。兩組病灶大多可見供血動脈影（89.7%/88.9%），差異無統計學意義。既往研究［19］發現增強掃描動脈晚期出現的引流靜脈在HAML 中有鑒別診斷價值，即增強掃描動脈晚期可見病灶引流向肝靜脈或腔靜脈的靜脈影，本研究也類似（圖2A-C）。本研究HAML 中引流靜脈出現頻率為64.5%（91/141），與文獻統計的61.3%~80%相當，但兩組出現引流靜脈構成比（67.8%/59.2%）差異無統計學意義。腫瘤周圍肝實質出現動脈期一過性高信號，其余序列與肝實質信號一致，即存在異常灌注，兩組病灶出現異常灌注的構成比略有差異（44.8%/61.1%），但無統計學意義。兩組影像學見脈管內充盈缺損或病理證實有脈管癌栓者各1 枚，差異無統計學意義。

在讀片過程中，我們發現不同直徑的病灶（無論何種病理類型）其影像學特征出現的頻率各有差別，因此，我們進一步以腫瘤直徑（0.7~2.9 cm/3.0~5.0 cm/5.1~20.5 cm）作為分組（表4）進行分析。當腫瘤直徑較大（>5 cm）時，有34%的病灶出現增強掃描后期的“包膜樣”強化（Fisher’s 檢驗，P<0.05），而與病理類型關系不明顯（P=0.675），其原因可能為當腫瘤生長過快或體積過大時，會刺激并推擠肝實質，導致其周圍血管及纖維組織增生，形成假包膜，并非病灶本身形成，以往文獻從病理組織的研究中也證實了這一點［20］。同時，出現壞死、囊變或出血的病灶直徑均大于5 cm（圖2D-F），占本組的14.8%，構成比存在統計學差異（Fisher’s 檢驗，P<0.05）。此外，當以腫瘤直徑作為分組，其供血動脈出現的比例也有所不同，3 組分別為78.4%、95.3%、95.7%，<3 cm 組分別與另外兩組的構成比相比存在統計學差異（Fisher’s 檢驗，P<0.05）。同樣地，早期引流靜脈出現的比例也存在差異，3 組比例分別為33.3%、74.4%、89.4%（P<0.05）。因此，引流靜脈可能是HAML 相對特異性的影像學特征，但多在腫瘤體積較大時（直徑≥3 cm）明顯可見，而與不同病理分類的HAML（即Epi-HAML 或non-Epi-HAML）關系不明顯。出現異常灌注的比例各組也均有不同，分別為17.6%、58.1%、74.5%（P<0.05）。

此外，在復發病例中，分析其初診影像資料，發現1 枚（1.9%）直徑為1 cm，3 枚（6.3%）腫瘤直徑大于5 cm，3 組構成比差異無統計學意義。

總之，Epi-HAML 缺乏典型的影像學特征，部分病例在隨訪過程中生長較快，與HCC 有重疊征象，常引起誤診，尤其在合并乙肝病史的病例中，放射科醫師更傾向于將其診斷為惡性腫瘤以提示外科行根治性切除。而non-Epi-HAML 及直徑較大的病灶有更顯著的MRI 特征，如壞死、囊變、出血、腫瘤供血動脈及引流靜脈，因此有更高的檢出率。此外，病灶的間接征象同樣重要，當HAML 病灶緊鄰、包繞血管時無血管侵犯并且邊界清晰，是與HCC 鑒別的重要征象。大部分學者認為HAML 為良性病變，但部分病灶體積過大易壓迫周圍器官，引起腹部不適等癥狀，甚至存在破裂出血的風險，所以針對直徑大于3 cm 的HAML，外科也主張以手術切除為主［10］。

目前，乏脂型HAML 與無肝炎、肝硬化病史的HCC 鑒別難度較大，術前針對兩者制定的切除方案也截然不同，相對準確的診斷對患者術后最大肝功能的保留意義非凡［21］。而我院肝臟腫瘤的病例豐富，如果借助影像組學進一步分析兩者影像學特征，可以開展更深入的研究。