腹膜透析患者血清巨噬細胞移動抑制因子與左室肥厚相關性分析*

劉 巖 李 光 王英燕 徐玉剛 鹿 欣

山東省泰安市中心醫院 1 腎病二科 2 康復醫學科 3 甲狀腺外科 4 普外科 5 心臟外科 271000

慢性腎臟病(CKD) 患病率在全球范圍內呈逐年上升趨勢，隨病情發展而導致多器官受累，其中以心血管事件較為常見[1]。心血管疾病導致的死亡率占ESRD總病死率的45%～50%，其病死率高出一般人群的10～20倍，心血管并發癥是導致尿毒癥患者死亡的最主要原因。大多數慢性腎臟病患者在進入終末期腎病之前即發生心血管疾病，以左室肥厚(LVH)最為常見[2]。本研究旨在通過檢測ESRD腹膜透析患者血清巨噬細胞移動抑制因子(MIF)的水平，觀察其是否與CKD患者以LVH為特征的心血管并發癥的發生具有相關性，研究其參與機制，對尿毒癥心肌病的診治具有重要的指導意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014年10月—2015年8月期間在我院腎病內科住院的處于腹膜透析患者共50例作為觀察組。以改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)2012年發布的CKD評估與管理臨床實踐指南的標準為入選依據[3]。入選患者的年齡均在18歲以上，行腹膜透析(PD)3個月以上。其中男27例，女23例，年齡19～79歲，平均年齡(53.0±15.6)歲，腎小球濾過率(GFR)(6.5±3.0)ml/(min·1.73m2)。同期在我院體檢中心健康體檢中選取年齡、性別與觀察組患者匹配者30例作為對照組，其中男17例，女13例，年齡22～75歲，平均年齡(55.0±11.2)歲。兩組均排除患有心腦血管疾病、糖尿病及其他全身系統性疾病、肝臟、腎臟疾病，近半年內無感染史及疫苗接種史。

1.2 標本的檢測 兩組受試者清晨空腹，抽取外周靜脈血分別置入血常規管、生化管。血常規檢測使用SYSMEX XE2100血液分析儀及該儀器配套試劑，檢測紅細胞(RBC)血紅蛋白(Hb)等指標。血生化檢測應用ROCHE COBAS 8000全自動電化學發光免疫分析儀及該儀器配套試劑，檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、載脂蛋白A(APOA)、載脂蛋白B(APOB)、脂蛋白(α)[LP(α)]、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、前白蛋白(PA)、白蛋白(ALB)、鉀離子(K+)、鈉離子(Na+)、氯離子(Cl-)、鈣離子(Ca2+)、鎂離子(Mg2+)、磷離子(P3+)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素C(CysC)。MIF檢測使用Bio-Plex cytokine reagent 試劑盒及檢測儀器均購于美國Bio-Rad公司，在北醫三院實驗室進行液相芯片技術檢測MIF。

1.3 超聲心動圖檢查 所有患者均采用IU22超聲系統(飛利浦醫療系統)測定左心室舒張末期內徑(LVDD)、室間隔厚度(IVST)、左室射血分數(LVEF%)和左室后壁厚度(LVPWT)。所有測量均由有經驗的超聲醫生進行，重復三次取平均值。左室質量(LVM)由公式計算出，LVM=0.8{1.04×[(LVDD +IVST+LVPWT)3-LVDD3]}+0.6，除以體表面積為左室質量指數(LVMI)。左室肥厚診斷條件：男性左室質量指數>134g/m2，女性左室質量指數>110g/m2[4]。按上述標準將觀察組分為肥厚組和非肥厚組。

1.4 統計學方法 所得數據采用SPSS21.0分析軟件進行統計分析。正態分布的變量用均數±標準差表示，非正態分布的變量用中位數和范圍表示。MIF等非正態分布的數據進行組間比較采用Mann-Whitney檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。spearman秩相關檢驗用于連續和有序變量。Logistic回歸分析用于確定危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組和觀察組各項臨床和生化指標比較 對照組患者與觀察組患者在性別、年齡、舒張壓(DBP)、紅細胞(RBC)、血脂、前白蛋白(PA)、白蛋白(ALB)、離子上均無統計學差異(P>0.05)。而觀察組患者在收縮壓(SBP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素C(CysC)水平高于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。同時，觀察組患者的血紅蛋白(Hb)水平則明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 對照組和觀察組血清MIF水平比較 MIF在對照組的血清水平是336.81(65.02～2 258.65)pg/ml，而觀察組患者的血清水平則762.20(82.31～3 348.99)pg/ml，經統計學分析，結果表明觀察組患者血清MIF水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 對照組和觀察組各項臨床和生化指標比較

2.3 左心室肥厚組與非肥厚組血清MIF水平的比較 按左室肥厚標準將觀察組患者分為肥厚組(n=32)和非肥厚組(n=18)。肥厚組血清MIF水平中位數及范圍為1 020.35(265.0～1 983.0)pg/ml，高于非肥厚組的230.20(58.0～1 063.0)pg/ml(見圖1)。

圖1 左室肥厚組與非肥厚組血清MIF情況

2.4 血清MIF與各組患者臨床指標相關性分析 經過spearman等級相關性分析，血清MIF水平與BUN、K+呈正相關，與Hb、ALB之間呈負相關。與SBP、TG、Na+等指標無相關性(P>0.05)，見表2。以血清MIF>1 100作為異常，≤1 100為正常[5]，Logistic回歸分析用于驗證血清MIF是否是左室肥厚的危險因素，見表3。以左室質量指數(LVMI)為因變量，以影響尿毒癥心肌病的因素，性別、年齡、血壓、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、血紅蛋白、紅細胞、白蛋白和尿素氮、肌酐為自變量，建立Logistic回歸模型。進一步以左心室質量指數為因變量，以巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、血紅蛋白、紅細胞、白蛋白、尿素氮和肌酐為自變量，建立回歸模型分析，血清MIF的優勢比(OR)為14.359，OR值95%可信區間為2.760～74.707。當考慮OR時，高水平(異常)的血清MIF左室肥厚的發病率是低水平(正常)的血清MIF 14.359倍，結果顯示MIF進入回歸模型且有統計學意義(P<0.05)，提示血清MIF 與腹膜透析患者的左室肥厚有相關性，血清MIF 是腹膜透析患者左室肥厚的重要危險因素，見表4。

表2 觀察組患者血MIF水平與各臨床指標的spearman等級相關分析

表3 左室質量指數與相關因素的關系

表4 左室質量指數的Logistic回歸分析模型

3 討論

研究發現，尿毒癥心肌病是終末期腎病(ESRD)特別是透析患者的首位死亡原因[6]。尿毒癥心肌病最主要的心臟結構改變是左室肥厚(LVH)。既往認為，尿毒癥LVH的發生主要與此類患者普遍存在的高血壓和高容量負荷有關，但單純控制血壓和減輕容量負荷并不能顯著改善LVH。尿毒癥患者LVH出現的眾多因素中，除了體內繼發性甲狀旁腺激素升高外，微炎癥狀態是一個重要因素[7]。

ESRD患者體內普遍存在多種細胞因子和炎癥介質的升高, 從而形成“微炎癥狀態學說”。微炎癥的程度已被認為是預示ESRD預后的可靠指標。MIF是近年發現的一種不屬于任何細胞因子家族的多能性細胞因子，受下丘腦—垂體調控，它能吸引巨噬細胞、T淋巴細胞在炎癥局部浸潤聚集，增強它們的吞噬功能。此外，MIF還可刺激巨噬細胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等細胞因子，形成炎癥級聯反應，從而極大地促進炎癥過程[8]。

本研究發現腹膜透析患者的左心室質量指數與血清MIF水平呈明顯的正相關性，而與年齡、性別、血壓等無關，這不同于既往的研究發現[9]。本研究結果提示高水平的MIF可增加腹膜透析患者的左室肥厚的發病率。我們推測尿毒癥心肌病的重要機制之一是在微炎癥狀態下，多種因素導致單核巨噬細胞系統激活，分泌的MIF可刺激巨噬細胞分泌白介素(IL-1β、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素γ(IFN-γ)等細胞因子，促進炎癥過程，進一步通過激活MAPK信號通路，進而誘導其下游轉錄因子蛋白家族(NF-κB)活化，導致心肌肥厚的發生、促進膠原合成，最終導致心臟重塑，導致尿毒癥心肌病的發生。研究發現，應用抗體對抗MIF作用后，可以減輕與自身免疫相關的巨細胞性心肌炎的心肌病變的程度[10]。推測通過阻斷尿毒癥患者體內MIF的作用可能會減輕尿毒癥心肌病的病變程度。

綜上所述，終末期腎病腹膜透析患者升高的血清MIF水平可能參與了該類患者左心室肥厚的發生和發展。阻斷尿毒癥患者體內MIF的作用可能會減輕尿毒癥心肌病的病變程度，這對進一步有效阻斷尿毒癥心肌病的發生與進展具有重要的理論與現實意義。