穿透素-3水平與急性肺栓塞患者的Wells評分和預后的關系

張娟 章潤葉 楊淑潔

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是一組由多種外源性和內源性因素導致的肺動脈栓塞、肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征[1]。PE是排名第3的心血管疾病，其發病率僅次于冠狀動脈類疾病和高血壓。研究顯示，每1000名轉院患者中即有1名患有PE，而未經治療的PE患者死亡率高達25～30%[2]。近年來隨診對于PE發病機制和病理生理方面的了解更加深入，PE的診斷和治療都有了長足進步。但目前在臨床實踐中，對于疑診PE的患者進一步確診和準確進行危險分層、制定恰當的治療方案仍是一個較大的挑戰[3]。盡管已有大量的研究顯示了各種預測評分在PE診斷中的重要性和臨床價值[3-4]，仍需要進一步探索新的生物標志物用于PE診斷和治療、評估PE患者風險[5]。

過度炎癥反應在靜脈血栓栓塞的發生、發展中起到重要作用[6]，目前已有多項研究顯示除不同的炎癥介質與PE的發生密切相關[7-8]。穿透素-3(Pentraxin-3，PTX-3)是一種無具體結構蛋白，由381個氨基酸構成[9]。目前PTX-3在冠心病、高血壓等多種心血管疾病和肺炎、膿毒癥等炎癥反應性疾病中的作用已經受到廣泛的研究[10-12]，但目前對于PTX-3與PE的相關性以及與PE患者預后的相關性上缺乏深入研究。本研究旨在探索PE患者外周血PTX-3水平對PE診斷和預后判斷的價值。

資料與方法

一、一般資料

本研究回顧性納入了2017年1月至2019年6月之間就診于我院的88例肺栓塞患者，其中男性58名、女性30名，血漿平均PTX-3濃度1.543±0.713 ng/mL。根據既往發表的研究[13]，我們采用3.0 ng/mL作為PTX的臨界值，其中PTX-3≥3.0 ng/mL的患者為31例，PTX-3<3.0 ng/mL的患者為57例，兩組患者一般資例(見表1)。

二、納入和排除標準

納入標準為：(1)臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查結果符合中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組2018年發布的《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》的診斷標準[14]，其中需符合確診相關影像學檢查中的至少一項，即CT肺動脈造影(CT pulmonary arteriography，CTPA)、核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像、磁共振肺動脈造影(magnetic resonance pulmonary arteriography，MRPA)、肺動脈造影等；(2)具有較好的依從性和完成隨訪；(3)可獲取完整的臨床信息。排除標準為：(1)合并惡性腫瘤(放化療治療中)、嚴重感染、肝腎功能損害等合并癥；(2)既往曾有明確PE病史。

三、樣本獲取及檢測

所有患者入院時均完成靜脈采血，抽取患者5mL外周血并離心后獲取上層血漿，分離血漿后置于-80℃冰箱冷凍保存。本研究解凍相關血漿標本后采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測PTX-3濃度，采用ELISA試劑盒說明書操作流程完成檢測(日本Perseus Proteomics公司產品)。

表1 兩組患者一般資料

肺栓塞 Wells 評分量表標準：①惡性腫瘤(1分)；②臥床不起或 4 周內有過大手術(1.5分)；③咯血(1分)；④既往有深靜脈血栓病史(1.5分)；⑤心率>100 次/min (1.5分)；⑥除肺栓塞外其他診斷可能性小(3分)；⑦臨床有深靜脈血栓癥狀(3分)。根據臨床研究，Wells 評分<2分為低度危險；2～6分為中度危險；>6分為高度危險

四、治療及隨訪

所有患者均經治療好轉后出院，出院后口服華法林治療，并滴定劑量使得凝血酶原時間((Perseus Proteomics，PT)延長至國際標準化比值(international normalized ratio，INR)的2～3倍?；颊呔邮苊看蚊鎸γ娴碾S訪，記錄其華法林的使用情況、藥物不良反應和臨床療效(是否存在臨床癥狀惡化、血漿D二聚體顯著升高和CTPA顯示的栓塞范圍擴大等病情進展表現)，若電話獲知患者出現死亡則通過其親屬獲知相關隨訪信息。本研究隨訪時間為出院后12個月。

五、統計學分析

結 果

一、Wells評分和危險度分層與PTX-3相關性

對所有患者進行Wells評分并根據標準分為低度危險組、中度危險組和高度危險組，其中低度危險組患者28名、中度危險組患者50名、高度危險組患者10名。高度危險組、中度危險組和低度危險組患者PTX分別為(5.76±0.48) ng/mL、(1.00±0.12) ng/mL和(0.59±0.11) ng/mL，三組間存在顯著統計學差異(F=5.320,P=0.001)。高度危險組患者PTX濃度顯著高于中度危險組(P=0.002)和低度危險組(P<0.001)，同時中度危險組患者PTX-3濃度也顯著高于低度危險組患者(P=0.035)。

二、隨訪結果分析

88名患者，有2名患者因為變更號碼無法聯系到，平均隨訪時間為9.2±1.1個月，隨訪期間共有10名患者出現肺栓塞復發，其中PTX-3≥3.0 ng/mL組患者9名、PTX-3<3.0 ng/mL組患者1名，兩組之間差異具有統計學意義(χ2=14.834，P<0.001)(圖1A)。共有6名患者出現死亡，其中PTX-3≥3.0 ng/mL組患者4名、PTX-3<3.0 ng/mL組患者2名，兩組之間差異具有統計學意義(χ2=2.789，P=0.005)(圖1B)

圖1 PTX-3與PTE復發和生存相關K-M曲線

討 論

急性肺栓塞患者臨床表現多種多樣，且嚴重程度具有較大差別，輕者可無明顯癥狀，重者可出現血流動力學不穩定甚至是猝死，不同嚴重程度的肺栓塞患者的治療和預后也顯著不同[15-16]，因此探索肺栓塞相關生物標志物是指導臨床診治的重要內容，近年來已有多個指標已被逐漸用于臨床實踐，如腦利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、肌鈣蛋白T和D二聚體等[17]。本文探索了一個新型肺栓塞生物標志物PTX-3，結果顯示，急性肺栓塞患者血漿PTX-3水平與Wells評分相關，且血漿PTX-3水平與患者預后顯著相關，是急性肺栓塞患者的診斷和預后的標志物之一。

肺栓塞缺乏特異性臨床表現，臨床實踐中易與其他多種心血管系統和呼吸系統疾病相混淆，如急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺病急性加重、肺部感染、腫瘤、胸腔積液等。由于早期診斷較困難，肺栓塞的誤診和漏診率偏高，可導致患者生活能力下降和死亡等[18]，因此對于PE早期診斷并篩選高位人群十分關鍵。目前Wells評分/簡化的Wells評分和修訂版Geneva評分是臨床較為常用的肺栓塞可能性評分標準之一，但也存在部分評分項目有一定主觀性等缺點[19]。Klok等人開展的一項納入了300名疑診肺栓塞患者的研究顯示，Wells評分和修訂版Geneva評分在區分低度可能、中度可能和高度可能方面無顯著差異[20]。而Penaloza等人開展的另一項類似樣本量、旨在比較Wells評分和修訂版Geneva評分的研究顯示，Wells評分在預測肺栓塞方面略優于修訂版Geneva評分(AUC：0.85 vs 0.76)[21]。因此本研究采用Wells評分用于患者危險分層，結果顯示血漿PTX-3水平在不同危險度分組之間有顯著差異，這提示血漿PTX-3水平可以作為肺栓塞診斷標志物之一。

PTX-3不僅是首個鑒定出的穿孔素家族蛋白之一，也是炎癥反應中的急性期反應蛋白之一，可以與多種可溶性受體和配體結合，參與多種生物學效應，免疫防御反應、炎癥和動脈粥樣硬化等，是肺部重要的免疫調節因子[22-23]。PTX-3與C反應蛋白等炎癥反應標志物均為正五聚蛋白家族成員之一，PTX-3主要是由腫瘤壞死因子和白介素-1等促炎性細胞因子誘導血管內皮細胞和巨噬細胞合成，與C反應蛋白相比，PTX-3與血管炎癥反應的關系更為密切[24]。近年多項研究顯示，PTX-3與多種血管疾病相關，在血管生成中起到一定的作用[25-26]，PTX-3與肺動脈高壓和肺移植后局部免疫排斥反應顯著相關[27]。但關于PTX-3與肺栓塞的研究尚較為缺乏，本研究顯示，肺栓塞患者血漿PTX-3水平與患者肺栓塞復發和死亡風險顯著相關，是肺栓塞患者重要的預后標志物之一。

綜上所述，本研究顯示PTX-3與肺栓塞危險分層、肺栓塞復發和死亡風險相關，是肺栓塞診斷和預后判斷的生物標志物之一。