血必凈注射液的快速衛生技術評估

趙紫楠，張碧華，李可欣，呂俊玲，胡 欣*

(1 北京醫院藥學部/藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室/國家老年醫學中心/中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730；2 北京醫院臨床試驗研究中心，北京 100730)

血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸 5味中藥經水煮醇沉工藝提取而成，其組方源于古方四物湯，此方最早出于宋代《太平惠民和劑局方》，功能為養血調肝；明代《醫宗金鑒》在此方基礎上加紅花、桃仁，以加強活血祛瘀，治療痛經、跌打損傷、血灌瞳神等瘀血證[1]。2004年，血必凈注射液被批準為國家中藥二類新藥，用于治療膿毒癥、全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[2]。此外，根據功能主治，該藥在臨床上還被用于治療肺部感染、急性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等疾病[1]。2019年經談判，血必凈注射液被納入新版《國家醫保目錄》，限二級及以上醫療機構重癥患者的急救搶救[3]。

自新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)暴發以來，血必凈注射液被國家衛健委連續納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第四版、試行第五版、試行第六版、試行第七版、試行第八版，并推薦納入中醫藥抗疫的“三藥三方”[4-8]。試行第四版、試行第五版、試行第六版、試行第七版、試行第八版診療方案推薦血必凈注射液100 ml/d，每日2次，用于重癥、危重癥病例的治療；試行第八版診療方案指出，對于SIRS或/和多臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)者，推薦0.9%氯化鈉注射液250 ml加血必凈注射液100 ml，每日2次[8]。2020年4月12日，國家藥品監督管理局批準血必凈新增適應證“可用于新型冠狀病毒肺炎重型、危重型的全身炎癥反應綜合征或/和多臟器功能衰減”，但目前尚缺乏血必凈注射液對COVID-19中臨床療效和安全性的系統循證評價[9]。

衛生技術評估(health technology assessment，HTA)是利用循證醫學和衛生經濟學的方法，為衛生和醫保決策者及醫藥衛生人員提供合理選擇衛生技術的科學信息和循證依據[10]。快速HTA是根據用戶需求，針對某一具體問題，簡化系統評價的方法，獲取當前最佳證據并快速合成證據以滿足決策者需求的方法[11]。目前，國際上許多衛生行政部門和醫院等已逐步將快速HTA應用在藥品等衛生技術的準入、支付與引進的決策過程中。本研究采用快速HTA的方法，對血必凈注射液在臨床應用的有效性、安全性和經濟性進行快速HTA，并對血必凈注射液在COVID-19中的藥學監護進行探討，以期為決策者提供該藥品的臨床獲益、風險及經濟學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1納入標準

有效性與安全性評價：① 研究對象：不限。② 干預措施：血必凈單藥或與其他藥物聯用，劑量和療程不限。③ 對照措施：安慰劑、其他陽性對照藥物，劑量和療程不限。④ 結局指標：不限。⑤ 研究類型：HTA報告和系統評價/Meta分析。經濟性評價：納入評價血必凈對比安慰劑或其他陽性治療藥物的經濟學研究。

1.1.2排除標準

① 重復發表的文獻。② 無法獲得全文的文獻。③ 對于同一研究組發表的不同版本的HTA報告或系統評價/Meta分析，僅納入最新版。

1.2 方法

1.2.1檢索策略

計算機檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、CBM、CRDWeb、國際衛生技術評估協會(Health Technology Assessment international, HTAi)、國際衛生保健技術評估協會(International Society of Technology Assessment in Health Care, ISTAHC)、國際衛生技術評估機構協作網(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment, INAHTA)等各大衛生技術評估網站。為全面獲取有關研究，只用“血必凈”和“xuebijing”作為關鍵詞進行全文檢索或主題檢索。檢索時限從建庫至2020年4月。

1.2.2文獻篩選

由2名評價者獨立地根據納入標準和排除標準篩選文獻。使用預先設計的數據提取表分別對納入的研究進行數據和信息提取，內容包括研究的基線數據和各指標的結局。對于經濟學研究，還應提取研究視角、模擬隊列人數、模型等信息。

1.2.3質量評價

采用a measurement tool to assess systematic reviews 2(AMSTAR 2)量表進行系統評價/Meta分析；采用consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表進行經濟學研究；采用 INAHTA 制定的HTA checklist評價HTA報告質量。

1.2.4數據分析

根據研究類型，采用描述性分析方式對納入的系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究和HTA報告的研究結論進行分類匯總與總結。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略共檢索文獻8956篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到201篇。進一步獲取全文進行復篩，最終納入31項研究[12-42]。其中，系統評價/Meta分析31篇，尚無相關經濟性研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

納入系統評價/Meta分析的基本特征及質量評價結果見表1。

表1 納入系統評價/Meta分析的基本特征和質量評價結果

(續表)

(續表)

AChE：acetylcholinesterase，乙酰膽堿酯酶；ALT：alanine aminotransferase，丙氨酸轉氨酶；APACHE Ⅱ：acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，急性生理與慢性健康Ⅱ評分；APTT：activated partial thromboplastin time，活化部分凝血活酶時間；ARDS：acute respiratory distress syndrome，急性呼吸窘迫綜合征；CK：creatine kinase，肌酸激酶；CK-MB：creatine kinase-MB，心肌型肌酸激酶同工酶；Cr：creatinine，肌酐；CRP：C-reactive protein，C反應蛋白；CT：conventional therapies，常規治療；D-D：D-Dimer，D-二聚體；LPS：lipopolysaccharide，脂多糖；Fib：fibrinogen，纖維蛋白原；ICU：intensive care unit，重癥監護病房；IL-6：interleukin-6，白細胞介素-6；HLA-DR：human leukocyte antigen-DR，單核細胞人白細胞DR抗原；MDA：malondialdehyde，丙二醛；MODS：multiple organ dysfunction syndrome，多器官功能障礙綜合征；NEU：neutrophil，嗜中性粒細胞計數；NF-κB：nuclear factor kappa-B，核因子κB；PCT：procalcitonin，降鈣素原；PLT：platelet，血小板；PO2/FiO2：oxygenation index，氧合指數；PT：prothrombin time，凝血酶原時間；SaO2：arterial oxygen saturation，動脈血氧飽和度；SOD：superoxide dismutase，超氧化物歧化酶；SIRS：systemic inflammatory response syndrome，全身炎癥反應綜合征；TNF-α：tumor necrosis factor-alpha，腫瘤壞死因子-α；TT：thrombin time，凝血酶時間；UTI：ulinastatin，烏司他丁；WBC：white blood cell，白細胞計數；XBJ：xuebijing，血必凈

2.3 納入文獻的描述性分析

2.3.1膿毒癥

5項研究[14，20，23，29，31]對在常規治療的基礎上加用血必凈治療膿毒癥患者的有效性和安全性進行了評價。結果顯示，加用血必凈可有效提高患者的生存率，降低死亡率和急性生理與慢性健康Ⅱ評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ評分)。凝血功能方面，加用血必凈可有效改善患者凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶時間(thrombin time，TT)水平，但在提高血小板(platelet，PLT)計數效果方面存在爭議。炎癥指標方面，加用血必凈可有效改善白細胞(white blood cell，WBC)計數、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)。免疫功能方面，加用血必凈可有效提高患者的CD4+T淋巴細胞水平和CD4+/CD8+T淋巴細胞比值，但對CD8+淋巴細胞水平無顯著影響。安全性方面，各研究無不良反應報道。

2項研究[28，30]結果顯示，在常規治療的基礎上加用血必凈可有效降低膿毒性休克患者的觀察期死亡率，提高總有效率，改善APACHE Ⅱ評分；具體實驗室指標方面，可有效降低WBC、PCT和CRP水平。

烏司他丁是體內天然的抗炎物質，通過抑制炎癥介質的產生和釋放，保護血管內皮，改善毛細血管通透性、組織低灌注和微循環，保護器官功能。推薦用于重癥感染性休克患者[43]。7項研究[17，20-21，31-33，36]結果顯示，與單用烏司他丁相比，聯合血必凈可顯著降低死亡率、APACHE Ⅱ評分和MODS發生率，縮短機械通氣時間和重癥監護病房(intensive care unit，ICU)住院時間，降低TNF-α、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、PCT和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平。

2.3.2肺部感染

3項研究[13，22，24]對血必凈輔助治療肺部感染特別是重癥肺炎的效果進行了評價。結果顯示，血必凈輔助治療肺部感染可有效降低患者的體溫、WBC、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、氧分壓、動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)，提高有效率。但在降低死亡率方面無顯著效果。

2.3.3急性胰腺炎

3項研究[12，19，26]對血必凈治療急性胰腺炎的有效性和安全性進行了評價。結果顯示，在常規治療的基礎上加用血必凈可有效降低患者的死亡率，提高有效率，縮短住院時間、腹痛緩解時間和淀粉酶恢復正常時間，降低WBC和LPS水平。不良反應方面，僅2項試驗報道了血必凈組的不良反應。

2.3.4ARDS

2項研究[27，40]評價了血必凈治療ARDS的效果。結果顯示，在常規治療的基礎上加用血必凈可降低患者死亡率，提高有效率，提高患者的PO2/FiO2，降低CRP、TNF-α和IL-6水平，降低APACHE Ⅱ評分和肺損傷評分，縮短機械通氣時間和ICU住院時間。

2.3.5肝硬化自發性細菌性腹膜炎

1項研究[34]對在抗菌藥基礎上應用血必凈治療肝硬化自發性細菌性腹膜炎的有效性和安全性進行了評價。結果顯示，加用血必凈可提高患者的總有效率和完全緩解率，降低肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化相關并發癥發生率。

2.3.6MODS

1項研究[38]評價了血必凈治療MODS的效果。結果顯示，加用血必凈可降低MODS患者死亡率、APACHE Ⅱ評分和Marshall評分，降低IL-6、TNF-α，提高PLT和改善PT水平，但對改善APTT無顯著效果。

4項研究[15，18，37，42]顯示，在常規治療的基礎上應用血必凈可有效降低百草枯中毒患者肺纖維化發生率，改善腎功能損害情況，提高6個月存活率。1項研究[39]顯示，血必凈可有效降低急性有機磷中毒患者的觀察期死亡率和住院時間。1項研究[25]系統評價了血必凈在臨床應用的不良反應發生率，適應證涉及慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺疾病急性加重、膿毒癥、膿毒血癥并彌散性血管內凝血、惡性腫瘤發熱、術后肺炎、急性胰腺炎、急性腦梗死、銀屑病、乙型肝炎、肺源性心臟病、泌尿系感染、小兒毛細支氣管炎和多器官功能衰竭。結果顯示，血必凈組不良反應發生率顯著低于對照組。

3 討論

3.1 血必凈注射液的藥理作用

現代藥理學研究發現，血必凈具有調控炎癥反應、抗氧化應激反應、調節機體免疫反應、調節凝血功能、抗多種疾病引發的LPS反應和抗休克作用[44]。基于網絡藥理學和分子對接預測血必凈注射液治療COVID-19潛在靶點及分子機制的研究顯示，血必凈注射液中活性成分30個，可作用于200余個靶點[45]。研究表明，血必凈注射液中的羥基紅花黃色素A、綠原酸、丹酚酸B與COVID-19關鍵靶點PRKCB、TNF及RELA的分子結合性較好，提示羥基紅花黃色素A、綠原酸及丹酚酸B等可能是血必凈注射液治療COVID-19的潛在成分[45-46]。

3.2 血必凈注射液的使用方法及注意事項

血必凈注射液應靜脈注射。SIRS者使用本品50 ml加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，在 30～40 min內滴完，bid。病情重者，tid。MODS者100 ml本品加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，在30～40 min內滴完，bid。病情重者，tid或q6h。其禁用于妊娠期婦女、14歲及以下的兒童，以及對于紅花、赤芍、川芎、當歸、丹參及成分中所列輔料過敏或有不良反應病史者。在用藥過程中，需監測患者有無出現發熱、喘促、神志等全身炎癥反應的癥狀及體征變化，特別是靜脈滴注初始30 min內，如發現異常，立即停藥并對癥處理。由于本品存在過敏性休克的不良反應，應在有搶救條件的醫療機構使用[47]。

關于藥物聯合使用問題，由于本品含丹參、赤芍。根據“十八反”配伍禁忌，藜蘆反諸參及芍藥(赤芍、白芍)，故不宜與含藜蘆的藥物聯用。此外，血必凈注射液與氫化可的松、頭孢曲松鈉、左氧氟沙星和青霉素鈉等藥物聯用，指標成分在配伍后均呈現降解趨勢。與頭孢曲松鈉直接配伍后，常溫下靜置隨著時間的變化，溶液顏色逐漸加深，8 h時接近紅褐色[48]。

3.3 血必凈注射液不良反應

血必凈注射液的不良反應包括全身性損害，如過敏性休克、寒戰、發熱等；皮膚損害，如皮疹、瘙癢等；心血管系統損害，如心悸、血壓變化等；神經系統損害，如頭暈、頭痛等；呼吸系統損害，如胸悶、憋氣等；消化系統損害，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；泌尿系統損害，如尿頻、尿急、尿痛、血尿等[47]。

3.4 血必凈注射液臨床應用的循證證據評價

目前，血必凈注射液在膿毒癥、膿毒性休克、肺部感染特別是重癥肺炎、急性胰腺炎、ARDS、肝硬化自發性細菌性腹膜炎、MODS、百草枯中毒和急性有機磷中毒等多個領域均有較為全面的研究。

嚴重膿毒癥與膿毒性休克是ICU內主要的致死病因之一，治療費用高。膿毒性休克是指膿毒癥合并器官功能障礙或灌注不足，以及當給予液體復蘇后血壓下降仍不能得到改善的臨床危重病癥[49]。血必凈注射液作為我國復方中藥制劑及國家中藥保密品種之一，自1998年經原國家藥品監督管理局批準進入臨床研究階段以來，現已成為治療膿毒癥和MODS的國家級二類新藥[27]。本研究結果顯示，血必凈注射液對膿毒癥患者的死亡率、APACHE Ⅱ評分、凝血功能、炎癥因子和免疫功能方面均有較好的效果。此外，在烏司他丁的基礎上加用血必凈注射液可更好地降低死亡率、APACHE Ⅱ評分和MODS發生率，縮短ICU住院時間。

肺部感染通常是由病毒和細菌引起的感染性疾病，其中革蘭陰性菌在被殺死的同時尚可促使細菌內毒素釋放。內毒素是致SIRS的主要原因之一[13]，故對內毒素的治療有助于感染控制及病情好轉。本研究顯示，血必凈注射液可有效降低肺部感染，特別是重癥肺炎的體溫、WBC等炎癥因子水平，提高有效率。中劑量在50～100 ml時，血必凈注射液的輔助治療作用最為明顯。

急性胰腺炎是常見的急腹癥之一。研究顯示[12]，在急性胰腺炎的發展過程中，胰酶異常激活，從而引起白細胞激活，導致大量炎癥介質釋放入血。《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》[50]中指出，由于炎癥介質釋放、血液循環障礙在急性胰腺炎發病中起重要作用，推薦應用血管活性物質。血必凈注射液具有活血化瘀、疏通經絡的作用，可以維持抗炎、促炎平衡，避免過度炎癥反應對自身的損害[19]。本研究顯示，血必凈注射液可有效降低急性胰腺炎患者的死亡率，縮短住院時間、腹痛緩解時間和淀粉酶恢復正常時間，降低炎癥因子水平，且安全性良好。

ARDS是指非心源性疾病的各種肺內以及肺外致病因素作用于機體后，導致急性彌漫性肺損傷和急性進行性呼吸衰竭，典型臨床表現為頑固性低氧血癥和呼吸窘迫，是臨床上最常見的急性呼吸衰竭，病死率高達30%～40%[51]。本研究顯示，血必凈注射液可有效提高治療效果，包括患者的PO2/FiO2、炎癥因子水平、APACHE Ⅱ評分、肺損傷評分、機械通氣時間和ICU住院時間。

此外，血必凈注射液在肝硬化自發性細菌性腹膜炎、MODS、百草枯中毒、有機磷中毒中也表現出較好的治療效果。

安全性方面，多數研究未報道相關不良反應，已報道的不良反應發生率低且程度較輕，常見反應包括惡心、腹痛、干咳等，經停藥或對癥處理后可消失或緩解，總體安全性良好。

3.5 血必凈注射液在COVID-19中應用的價值和問題

既往循證證據肯定了血必凈注射液在臨床多個領域應用的有效性和安全性。中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所新型冠狀病毒肺炎協作組發布的《基于循證的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中醫治療建議》收集了國內不同地區和學會針對血必凈注射液對COVID-19的推薦意見。建議指出，血必凈注射液可用于癥見發熱、喘促、心悸、煩躁，因感染誘發的SIRS，也可配合治療MODS的臟器功能受損期。證據等級Ⅱa級，推薦強度中[52]。但目前針對血必凈注射液在COVID-19中應用的臨床研究尚處于初期階段。截至2020年4月，國內已有兩項(注冊號：ChiCTR2000030388和ChiCTR2000029381)關于血必凈注射液在重癥COVID-19中應用的臨床試驗被注冊開展，其治療效果與安全性尚處于摸索階段。

針對血必凈注射液的臨床應用及其在COVID-19中應用的診療方案推薦仍存在以下問題和注意事項。《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[48]中指出對于重癥患者，推薦予血必凈注射液100 ml加0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd，同時加用生脈注射液100 ml加0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd。首先，血必凈注射液說明書中明確指出，本品應使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，與推薦意見相符。但血必凈注射液的輔料包含葡萄糖，其與氯化鈉進行配伍是否會影響溶液穩定性？根據穆殿平等[53]的研究顯示，血必凈注射液與5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液配伍之后，8 h內紅花黃素A成分相對穩定、pH基本保持穩定；并指出血必凈注射液可在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中配伍，不適于以10%葡萄糖注射液作溶媒。其次，說明書中指出本品應單獨使用，禁忌與其他藥品在同一容器中混合配伍。聯合使用其他藥品時，需用50 ml 0.9%氯化鈉注射液進行間隔。值得關注的是，生脈注射液說明書推薦溶媒為5%葡萄糖注射液，未提及0.9%氯化鈉注射液。杜紅芳等[54]的研究顯示，生脈注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍后可能會因鹽析作用而產生大量不溶性微粒，增加不良反應的發生率。故兩藥聯用時，是否選擇5%葡萄糖注射液作為間隔液安全性更佳？此外，血必凈說明書中還特別強調，本品不宜聯用其他中藥注射劑。如確需使用，應加強監測。故對于COVID-19重癥患者，血必凈注射液和生脈注射液聯合應用時，應強調間隔使用并加強監護。第三，血必凈注射液說明書中指出本品須按說明書規定稀釋后使用，且應現配現用。但說明書未給出藥品配制后的使用時限以及是否可在靜脈藥物調配中心(Pharmacy Intravenous Admixture Services,PIVAS)進行配制。穆殿平等[53]的研究顯示，血必凈注射液微粒數隨放置時間的延長均呈現上升趨勢。與5%葡萄糖注射液配伍后溶液放置1 h后微粒數多于0.5 h(P<0.01)，與10%葡萄糖注射液配伍后微粒數超標，與0.9%氯化鈉注射液配伍后放置4 h微粒數多于0.5 h(P<0.01)。研究結論為血必凈注射液在以5%葡萄糖注射液作溶媒時應現用現配，不適于PIVAS模式。第四，血必凈注射液說明書中給出的貯藏條件為密閉，避光，置陰涼干燥處不超過20 ℃。而在臨床應用中，可能需室溫放置藥品，血必凈注射液室溫貯藏的條件尚無標準。

綜上，既往證據表明，血必凈注射液在臨床應用具有較好的有效性和安全性。但其在COVID-19中應用尚無試驗證據，且說明書用法和注意事項等內容尚存爭議，有待完善。