氟伐他汀聯合貝那普利對糖尿病腎病微循環障礙的療效

馬汝飛，高 嵐

(河南省人民醫院/鄭州大學人民醫院檢驗科，鄭州 450000)

糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病主要微血管并發癥之一[1]，該病因具有一定的隱匿性而不易被發現。腎臟的血流動力學改變是微循環障礙的特征表現，其改變主要與腎小球增生及硬化導致患者出現蛋白尿相關[2-3]，而持續的腎血流動力學改變最終導致微血管結構受損，最終發展為終末期腎病。目前臨床研究認為，如果早期發現并進行干預，腎損傷可能被逆轉[4]。大量的臨床數據顯示[3-7]，糖尿病導致腎損傷的同時還引起機體血脂及蛋白的代謝紊亂，因此在降糖基礎上啟動降脂方案將有利于進一步改善腎功能。本研究對本院90例DN患者進行治療并對其微循環指標進行檢測，具體情況如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年12月～2017年12月我院內分泌科住院部及門診的DN患者90例為研究對象。其中男性51例，女性39例，年齡57～66歲，平均(56.36±8.01)歲；糖尿病病程8～21年，平均(7.3±3.24)年；體重指數(BMI)17～26 kg/m2，平均(21.97±4.62) kg/m2；空腹血糖7.4～12.4 mmol/L，平均(8.34±1.89) mmol/L；蛋白尿排泄率(UAER)65.34～547.34 mg/24 h，平均(328.23±35.24) mg/24 h。按照隨機數字表，將納入的患者分為對照組和觀察組，每組45例。兩組患者年齡、性別和BMI等一般資料無統計學差異(P>0.05)，有可比性，見表1。本研究方案經本院倫理委員會批準通過(倫理號392032-3)。

表1 研究對象一般資料比較

納入標準：① 所有患者均符合2型糖尿病的診斷標準。② 半年內2次UAER檢測值均在30～300 mg/24 h的患者。③ 患者意識清醒，生命體征穩定。④ 本人或法定監護人同意并已簽署知情同意書。

排除標準：① 腎臟實質性病變和尿路感染所引起尿白蛋白陽性患者。② 30天內曾發生急慢性感染和/或出現糖尿病急性并發癥者。③ 30天內應用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥、激素或免疫抑制劑等的患者。④ 在測定血肌酐(serum creatinine，Scr)及胱抑素C(cystatin C,CYSC)前曾行腎替代治療的患者。⑤ 合并其全身其他嚴重慢性疾病和/或甲狀腺功能異常的患者。⑥ 2型糖尿病合并急性并發癥、嚴重冠心病、腦梗死等的患者。⑦ 研究過程中中斷治療或者死亡的患者。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均接受常規疾病健康教育、飲食指導、降血糖等常規內科處理。患者在血糖水平得到合理控制后，對照組患者口服鹽酸貝那普利片(洛汀新，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514，規格:10 mg/片)，10 mg/次，qd。觀察組在對照組治療方案基礎上加用氟伐他汀鈉膠囊(瀚暉制藥有限公司,國藥準字H20070168，規格:40 mg)，40 mg/次，qd,兩組均接受為期3個月的治療。

1.3 觀察指標

1.3.1UAER

囑患者入院d 2清晨7點將小便全部排空后24 h內所有小便均予保留，直至d 2清晨7點。將收集的小便置于特定容器中并加入二甲苯以防腐，將標本送至檢驗科，利用鄰苯三酚紅比色法對24 h尿液進行微量白蛋白水平測定，隨后計算出UAER。

1.3.2血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和Scr測定

囑患者入院當日晚10點禁食，d 2清晨取肘靜脈血10 ml，收集予真空管中送至檢驗科，使用BUN和Scr試劑盒進行檢測，操作過程嚴格按照說明書進行，儀器選用TBA-2000FR全自動生化分析儀(日本東芝公司)。

1.3.3腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)的計算

采用Cockroft-Gault公式計算GFR的估計值。GFR(男性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)；GFR(女性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)×0.85/72×Scr(mg/dl)。

1.3.4甲襞微循環

在不同時間點，在檢測室內溫度23～25 ℃、相對濕度為70%的環境下對照組及觀察組的甲襞微循環情況。檢查時，兩組受試者在靜息狀態下，即休息20 min左右后取坐位，將左手的無名指置于檢查槽中，同時與心臟處于同一水平位置，檢測儀器使用ZL-104微循環檢測儀(徐州眾聯醫療器械有限公司)[13]。觀察并檢測受試對象甲襞微循環的形態(清晰度、管徑、管袢數、袢頂直徑、管袢長、交叉管袢數、畸形管袢數)、流態(流速、紅細胞聚程度、血管運動性、白細胞數)和袢周狀態(滲出、出血、乳頭、乳頭下靜脈叢)情況，接著使用相應配套的微循環圖像分析系統，依據田氏甲襞微循環的加權積分法對以上的檢測指標進行綜合的評價。微循環加權積分越高，病變的程度越嚴重。上述圖像采集、分析及數據處理的過程分別由專業人士操作評定，以便減少操作誤差，提高數據的準確性。

1.3.5血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)檢測

① 收集患者外周血10 ml，制備相應的血清標本，將加樣和稀釋處理后的標本置于反應孔上。② 在反應孔中加入待測樣品和TXB2抗體，進行溫育和洗滌，加入藍色HRP標記鏈霉素親和素稀釋劑混勻，繼續溫育30 min。③ 將樣品繼續洗滌4次后每孔先后加入底物A和B混勻，含量均為50 μl，37 ℃條件下繼續溫育10 min。④ 將酶標板拿出，迅速加入終止液，含量50 μl，測定結果。注意操作過程中避免在光照下進行。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組治療前后腎功能比較

治療1個月后，兩組腎功能各指標均較治療前有所改善，但是組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。經過為期3個月的治療，兩組患者腎功能均有一定改善，其中觀察組改善的趨勢比對照組明顯，兩組各指標比較差異均有統計學意義(P<0.05)，具有可比性，見表2～5。

表2 兩組蛋白尿排泄率(UAER)評分比較

表3 兩組血尿素氮(BUN)比較

表4 兩組血肌酐(Scr)比較

表5 兩組腎小球濾過率(GFR)比較

2.2 兩組治療前后血脂變化情況

兩組患者總膽固醇(total cholesterol,TC)及甘油三酯(triglyceride,TG)均較正常水平升高，治療1個月后兩組TC及TG均有一定程度下降，但此時組間差異無統計學意義(P>0.05)，延續治療至3個月后，兩組TC及TG進一步下降，其中觀察組下降的趨勢更大，與對照組相比，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療各時間點血脂指標的變化

2.3 兩組不同時間點的甲襞微循環積分比較

比較兩組患者入院時、治療1和3個月時甲襞微循環各指標，治療前及治療1個月時兩組甲襞微循環各項積分相仿，差異無統計學意義(P>0.05)；治療至3個月時，兩組甲襞微循環各項積分均有所下降，其中觀察組下降更明顯，見表7。

表7 兩組不同時間點甲襞微循環積分指標比較

2.4 兩組治療前后尿TXB2的濃度變化

治療3個月后兩組患者TXB2均較治療前降低，其中觀察組數值降低得更為明顯(P<0.05)，見表8。

表8 兩組血栓素B2濃度變化

2.5 相關性分析

研究結果顯示(見表9和圖1)，血清TXB2與GFR呈負相關(P<0.05)，與BUN和Scr呈正相關(P<0.05)。

表9 血清TXB2與腎功能的相關性分析

A：TXB2與GRF相關性散點圖;B：TXB2與BUN相關性散點圖;C：TXB2與Scr相關性散點圖圖1 相關性散點圖

3 討論

DN的預防及治療已然成為腎臟科重要的研究內容，然而其發病過程現在尚無明確統一定論[8-9]。目前臨床資料顯示，DN的發生發展與高濃度血糖所致的血脂代謝紊亂、腎小球微循環障礙、腎血流動力學受損等有關[2]。多數DN患者，尤其是老年患者，臨床無糖尿病癥狀[10-11]，僅在檢查時表現為蛋白尿或腎功能不全，而此時疾病已經進入DN期。賀宏斌[6]進行了一項多中心大樣本研究，認為病情的隱匿性是DN進展至終末期腎衰竭的速度遠高于一般腎臟疾病的重要原因之一。因此，在臨床治療DN過程中，通過有效改善腎血流動力學改變，從而改善腎血流微循障礙，對于提高DN患者腎功能及生活質量有重大意義，甚至在一定程度上可以影響患者生存率。

持續高血糖導致血脂代謝紊亂，進而使機體增殖相關細胞因子過度活躍[12]，從而使腎臟微結構受到破壞。本研究結果顯示，兩組DN患者的確存在一定程度的血脂水平異常，因此控制血糖和調節血脂是治療DN的主要手段之一。氟伐他汀[13]是臨床上抗高血脂的一線用藥。該藥屬于HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，經由肝臟代謝。一方面，通過降低胞內膽固醇含量，使低密度脂蛋白(LDL)受體合成減少；另一方面，使肝臟對LDL微粒的攝取減少，從而降低血漿膽固醇濃度。本研究結果顯示，兩組患者經過為期3個月的治療后，外周血中總膽固醇、LDL水平較治療前明顯下降，進一步證實氟伐他汀可糾正DN患者的血脂代謝紊亂。在檢測患者腎功能時發現，治療1個月時對照組患者腎功能較治療前有所改善，至治療3個月改善趨勢更明顯，表明氟伐他汀通過調節血脂代謝在一定程度上改善了DN患者腎功能。觀察組患者在對照組治療方案基礎上加用了氟伐他汀。氟伐他汀具有免疫調節和抗炎效果,作用于內皮細胞能夠減輕炎癥反應,同時其抗炎作用可抑制腎小球的增殖,減緩細胞外基質的產生,緩解腎臟纖維化、改善腎小球硬化,達到保護殘余腎功能的目的[14-15]。本研究發現觀察組在改善腎功能方面明顯優于對照組，且患者血脂代謝亦得到更為理想的調節，因此我們認為貝那普利聯合氟伐他汀在調節DN血脂代謝紊亂及改善腎功能方面有理想的協同作用。

微血管病變是DN的主要病理基礎[16-17]，長期高糖狀態導致機體多元醇通路被激活，糖代謝產物大量堆積，從而不斷刺激血管內皮生長因子、內皮素1濃度逐漸上調而一氧化氮濃度下降，最終使毛細血管基底膜增厚、血管內皮異常增生，破壞了微血管正常結構，出現微血管異常扭曲、打結甚至微血管瘤，引起了微循環障礙。微循環是機體維持外周血管阻力的重要因素，各類器官所表現的微血管構型不同，而糖尿病導致的微循環障礙不只表現在某個器官某個部位，而是在整個機體均有體現。腎臟、腳趾、視網膜是其主要體現部位，而各部位之間往往趨勢一致[15]。筆者認為觀察甲襞微循環可在一定程度反應腎臟微循環的狀況。本研究對兩組患者治療過程中不同時間點的甲襞微循環進行檢測，結果發現兩組患者治療前甲襞微循環均有不同程度的障礙。經過1個月治療，兩組患者微循環積分均有所下降，這提示患者機體微循環障礙得到一定程度緩解，而此時對照組及觀察組微循環積分大致相仿。持續治療3個月后，兩組微循環進一步改善，觀察組改善得更為明顯。由此認為氟伐他汀聯合貝那普利改善DN患者腎功能可能與改善機體微循環有關。

本研究還對兩組不同時間點的TXB2水平進行檢測，結果發現兩組患者TXB2水平明顯高于健康人群。經過治療后，患者TXB2水平均有所下降，觀察組下降的幅度更明顯，這說明氟伐他汀聯合貝那普利對降低機體TXB2水平亦有一定作用。文獻報道[18]，血小板激活是血栓素持續升高的主要因素。作為血小板功能的主要調節因子，TXB2可誘導及聚集血小板，并且可刺激血管收縮，患者TXB2濃度升高，活化了血小板，從而增加了機體產生微血栓的風險。此外，TXB2還可刺激血管而出現其結締組織增生，使腎小球濾過率增加，導致蛋白質滲出而床蛋白尿。因此，降低TXB2的水平是改善微循環的重要方向。在進一步相關性分析中得知，TXB2與GFR呈負相關，與BUN和Scr呈正相關，TXB2的降低有助于改善腎功能。

總之，本研究證實氟伐他汀聯合貝那普利可改善DN患者的腎功能，而發揮這一作用的機制可能與改善機體微循環有關。