AngioJet 機械吸栓聯合導管接觸溶栓與單純導管接觸溶栓治療急性下肢深靜脈血栓形成的meta 分析

徐一丁， 胡 波， 仲斌演， 王孝運， 倪才方， 楊 超， 段鵬飛

下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep venous thrombosis,LEDVT）急性期血栓脫落可導致嚴重肺栓塞（PE）,同時隨著血栓對靜脈瓣膜的破壞和損傷,可發生嚴重影響生活質量的血栓后綜合征（PTS）。經皮機械清除血栓（percutaneous mechanical thrombectomy,PMT）和導管接觸溶栓（CDT）是近年來常用的兩種治療LEDVT 方法。 雖有少許臨床研究報道PMT 和CDT 治療LEDVT 單一療效和兩種療效對比研究［1］,但尚無大樣本、高質量隨機對照試驗（RCT）研究報道。 本meta 分析旨在對比PMT 聯合CDT 和單純CDT 治療LEDVT 的療效,為臨床治療決策提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、 中國知網、 萬方和維普數據庫中PMT 聯合CDT 與單純CDT 對比治療急性LEDVT 的文獻, 時間自建庫至2019 年6 月。 由2 名研究人員獨立篩選文獻、提取數據和對納入文獻進行質量評價。檢索關鍵詞英文文獻為:percutaneous mechanical thrombectomy、mechanical thrombectomy、Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis、catheter directed thrombolysis、PMT、CDT、AngioJet、deep vein thrombosis、DVT, 中 文 文獻為:AngioJet、CDT、PMT、置管溶栓、經皮機械性血栓清除、深靜脈血栓、DVT。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準:①研究類型為隨機對照或非隨機對照臨床研究；②研究對象為臨床確診的急性LEDVT患者, 分別接受PMT 聯合CDT 和單純CDT 治療；③文章設計嚴謹,數據明確；④研究觀察指標相近,各指標單位相同；⑤公開發表的全文文獻。 排除標準:①無法檢索到全文的文獻；②綜述性文獻；③重復發表的文獻；④會議或學位論文性文獻；⑤無對照組文獻； ⑥無明確觀察標準或觀察標準不一致,且無法轉換的文獻。

1.3 干預措施和結局指標

干預措施:AngioJet 機械抽吸血栓聯合CDT（PMT 組）和單純CDT（CDT 組）,其余方法兩組均相同。 結局指標:①有效血栓清除率；②溶栓時間；③尿激酶用量；④住院時間；⑤小出血事件發生率；⑥靜脈瓣膜損傷事件發生率； ⑦隨訪12 個月時Villalta 評分。

1.4 數據提取與文獻質量評價

由2 名研究者嚴格按照納入標準與排除標準獨立篩選文獻、提取數據；根據Newcastle-Ottawa 量表（NOS）標準評價納入文獻質量；如遇分歧,通過討論解決,必要時第3 位研究者參與解決。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.3 軟件進行meta 分析, 結果用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）描述,根據森林圖中的I2數值大小判斷各研究間異質性,I2＜50%表明各研究間同質性好,采用固定效應模型,反之采用隨機效應模型,P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

共納入10 篇文獻（機械性清除血栓裝置均為AngioJet 裝置）,其中英文6 篇［1-6］,中文4 篇［7-10］；共有543 例患者, 其中PMT 組274 例, CDT 組269例。 文獻篩選與檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選與檢索流程圖

2.2 納入文獻情況和偏倚風險

納入文獻基本特征、研究方法和質量風險見表1,偏倚風險見圖2。

表1 納入文獻基本情況

2.3 Meta 分析結果

有效血栓清除率共納入7 項研究,固定效應模型meta 分析結果顯示,PMT 組與CDT 組相比,具有較高的血栓清除率（OR=2.29,95%CI=1.19～4.41,P=0.01）,見圖3。

溶栓時間共納入3 項研究,隨機效應模型meta分析結果顯示,PMT 組與CDT 組相比,能縮短溶栓時間（OR=-20.75,95%CI=-37.72～-3.79,P=0.02）,見圖4。

尿激酶用量共納入5 項研究, 隨機效應模型meta 分析結果顯示。 PMT 組與CDT 組相比,能減少尿激酶用量（OR=-108.16,95%CI=-128.22～-88.10,P＜0.01）,見圖5。

住院時間共納入5 項研究, 隨機效應模型meta分析結果顯示,PMT 組與CDT 組相比,能縮短住院時間（OR=-2.37,95%CI=-3.56～-1.19,P＜0.01）,見圖6。

圖2 納入文獻偏移風險圖

圖3 兩組有效血栓清除率對比分析森林圖

圖4 兩組溶栓時間對比分析森林圖

圖5 兩組尿激酶用量對比分析森林圖

圖6 兩組住院時間對比分析森林圖

圖7 兩組小出血事件發生率對比分析森林圖

小出血事件發生率共納入7 項研究,固定效應模型meta 分析結果顯示, 兩組小出血事件發生率差異無統計學意義 （OR=0.80,95%CI=0.38～1.68,P=0.56）,見圖7。

靜脈瓣膜損傷事件發生率共納入2 項研究,固定效應模型meta 分析結果顯示, 兩組靜脈瓣膜損傷事件發生率差異無統計學意義（OR=0.62,95%CI=0.29～1.31,P=0.21）,見圖8。

隨訪12 個月時Villalta 評分共納入2 項研究, 固定效應模型meta 分析結果顯示,PMT 組與CDT 組相比,能降低Villalta 評分（OR=-1.72,95%CI=-2.95～-0.50,P=0.006）,見圖9。

圖8 兩組靜脈瓣膜損傷事件發生率對比分析森林圖

圖9 兩組隨訪12 個月時Villalta 評分對比分析森林

2.4 發表偏倚評估

由于meta 分析各研究終點納入文獻均不足10篇,以漏斗圖評估各研究終點事件的發表偏倚可信度和效應度有限,故未就發表偏倚進行評估。

3 討論

深靜脈血栓的基本治療為抗凝。 根據美國胸科醫師學會指南,在無肝素誘導的血小板減少癥情況下, 對近端LEDVT 患者應給予低分子肝素抗凝治療,以預防PE 和LEDVT 復發［11-12］。然而盡管經過標準抗凝治療,2 年內仍有20%～50%LEDVT 患者會發展成PTS［13-14］。 美國血管外科學會和美國靜脈論壇臨床實踐指南建議, 早期清除血栓有利于降低PTS 發生率［15］。CDT 作為治療深靜脈血栓常用方法,證據表明可快速清除血栓,降低血栓復發和PTS 發生率,其缺點為住院時間較長,有潛在的腦出血和大出血等風險［16-18］。 近年來臨床研究已證明PMT 治療LEDVT 的安全性和有效性［19］,但目前尚無PMT聯合CDT 和單純CDT 治療LEDVT 安全性和有效性的大型臨床對比研究報道。 本文納入國內外10項病例對照研究共543 例患者,綜合對比PMT 聯合CDT 和單純CDT 治療LEDVT 的安全性和有效性。

AngioJet 機械清除血栓裝置是通過伯努利工作原理發揮流體力學機械性抽吸血栓功能,在噴注溶栓藥物的同時對血栓進行抽吸,達到快速有效地清除血栓的目的,大大減少血栓負荷量；對殘余血栓繼續予以CDT, 既可減少溶栓藥物尿激酶用量,又可縮短溶栓時間和住院時間,減少潛在的大量溶栓藥物所致出血并發癥風險,改善患者預后。 本meta分析結果顯示PMT 聯合CDT 較單純CDT 能夠更有效地清除血栓（P=0.01,I2=0%）,減少尿激酶用量（P＜0.01,I2=57%）,縮短溶栓時間（P=0.02,I2=83%）和住院時間（P＜0.01,I2=77%）；結果證實PMT 治療LEDVT 安全有效,應用前景良好。

本文納入的10 項研究中, 有2 項研究記錄有隨訪時Villalta 評分結果,2 項研究記錄有靜脈瓣膜損傷事件發生率并分別隨訪24 個月、44 個月［3-4］。目前對PTS 診斷和嚴重程度評估和分級多采用Villalta 評分。 PTS 病因和嚴重程度與血栓清除率、靜脈阻塞程度和靜脈瓣膜損傷密切相關。本meta 分析結果顯示PMT 組與CDT 組相比能降低Villalta評分（P=0.006,I2=34%）,但兩組靜脈瓣膜損傷事件發生率差異無統計學意義（P=0.21,I2=0%）。 一項ATTRACT 臨床試驗研究結果表明,PMT 治療LEDVT 與單純抗凝相比并不能降低輕度PTS 發生率,但較之能降低中重度PTS 發生率［20］。 本meta 分析結果與ATTRACT 研究結果一致。 此外,Kuo 等［3］研究中7 例PTS 患者均存在靜脈阻塞,但僅50%患者存在瓣膜功能不全。 分析其可能原因:①瓣膜功能不全是由靜脈流出梗阻所致；②瓣膜功能不全并非導致PTS 的主要原因。 因此,本meta 分析結果表明PMT 能降低PTS 嚴重程度, 但并不會對靜脈瓣膜產生負面影響。 但本mete 分析納入研究較少,靜脈瓣膜功能多采用靜脈超聲評估,缺乏相關分子生物學指標進行量化檢測,可能導致結果有偏差。 后續還需大樣本隨機對照研究進一步驗證。

關于安全性評估,由于本meta 分析納入文獻中隨訪數據不完全等, 僅對小出血事件發生率進行統計,結果表明PMT 組與CDT 組小出血事件發生率差異無統計學意義（P=0.56,I2=0%）。小出血事件多為穿刺點周圍滲血和瘀斑形成, 一般予以對癥處理便能自行緩解。 對于腦出血、 消化道等重要臟器出血事件,理論上因CDT 尿激酶用量大、溶栓時間長等,發生大出血概率較大, 但目前尚無大樣本數據對比兩者有無差異。因此,臨床上對溶栓患者需密切監測血紅蛋白和凝血功能,以降低大出血事件發生概率。

綜上所述,AngioJet 機械抽吸血栓聯合CDT 治療LEDVT 與單純CDT 相比,能更有效地清除血栓,減少尿激酶用量、縮短溶栓時間和住院時間,減少PTS 嚴重程度, 不會增加出血并發癥發生率和對靜脈瓣膜產生負面影響。 但鑒于納入研究較少,部分文獻質量偏低,樣本量較少,存在選擇性偏倚、發表偏倚和多種混雜因素的影響, 仍需開展多中心、大樣本、開放性、高質量隨機對照研究,以進一步對比PMT 聯合CDT 與單純CDT 治療LEDVT 的安全性和有效性, 從而更有說服力地為臨床治療LEDVT提供決策參考。