安羅替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌對患者免疫功能及肺功能的影響

柯洋，趙玲，閆曉倩，易善永

鄭州大學附屬鄭州中心醫院腫瘤科，鄭州4500070

非小細胞肺癌是一種與吸煙、環境、既往慢性肺部疾病以及遺傳等密切相關的呼吸系統腫瘤疾病[1]。患者初期癥狀以咳嗽、低熱、胸痛等為主，中晚期則可見易疲、體重下降、呼吸困難、咯血以及遠處轉移等癥狀[2-3]。非小細胞肺癌患者早期無特異性癥狀，多數患者確診時疾病已處于中晚期，部分患者失去了手術根治機會，因此放化療成為該類患者延長生存期、改善生活質量的首選方案[4]。但長期的放化療會一定程度損傷患者的健康細胞功能，并引發免疫損傷或組織器官功能減退等一系列不良反應，這將直接影響患者預后，甚至導致患者不得不停止放化療[5]。安羅替尼、多西他賽是非小細胞肺癌一線化療藥物，為分析安羅替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌對患者免疫功能及肺功能的影響，進行了如下研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年2 月至2019 年8 月在鄭州大學附屬鄭州中心醫院治療的晚期非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：①均經病理學檢查確診為非小細胞肺癌；②TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；③具有可客觀測量的病灶；④生存期超過3 個月；⑤卡氏功能狀態評分﹥60 分。排除標準：①合并心臟病、哮喘、肝腎功能障礙等其他嚴重疾病；②最近4 周有其他抗腫瘤藥物使用史。根據納入、排除標準，共納入82 例晚期非小細胞肺癌患者，按治療方案不同分為觀察組（n=40）和對照組（n=42），兩組患者臨床特征比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者入院均進行對癥治療。對照組：多西他賽70 mg/m2d 1，靜脈滴注1 h；卡鉑10 mg/m2d 2，靜脈滴注1 h，21 天為一個周期，共進行2 個周期。觀察組在對照組基礎上加用安羅替尼：給予患者口服12 mg 安羅替尼，每天1 次，持續2 周后停藥1 周，持續2 個周期[6]。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者療效。收集兩組患者治療前及治療2 個周期后外周靜脈血各4 ml，4500 r/min、8 cm 半徑離心12 min 后，取上清，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平；同時采用肺功能測定儀檢查患者第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（the first second forced expiratory volume percentage of expected value，FEV1%）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、呼氣峰流量（peak expiratory flow，PEF）和殘氣量（residual volume，RV）水平。

1.4 療效評價

治療3 個月后對化療療效進行評價，完全緩解（CR）為病灶消失，部分緩解（PR）為病灶大小較治療前減少≥30%，進展（PD）為病灶大小較治療前增加≥20%或出現新病灶，穩定（SD）為治療未達到PR 或PD 標準。疾病控制=CR+PR+SD[7]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效的比較

觀察組患者療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（Z=-3.312，P=0.001）（表2），觀察組患者的疾病控制率為87.50%。

表2 兩組患者的療效[n（%）]

2.2 免疫功能的比較

治療前和治療后，觀察組和對照組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組和對照組患者CD3+和CD4+水平均較治療前降低，CD8+水平較治療前升高，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 肺功能的比較

治療前，觀察組和對照組患者FEV1%、FVC 和PEF 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組和對照組患者FEV1%、FVC 和PEF水平均較治療前升高，且觀察組各項指標均高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表4）

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組和對照組患者各不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表5）

3 討論

化療是晚期非小細胞肺癌患者的首選治療方案，但臨床主流的鉑類化療藥物聯合方案療效差強人意[8]。這一方面與晚期患者機體素質較差有關，另一方面也與化療藥物的細胞毒作用導致患者免疫功能減退有關[9-10]。因此，選擇一種高效且對患者機體免疫功能、肺等組織功能影響較小的化療方案極其必要。

表4 治療前后兩組患者肺功能指標的比較

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較

多西他賽是M 期周期特異性藥物，可通過誘導腫瘤細胞微管蛋白解聚、聚合抑制腫瘤細胞的增殖、分化能力[11]。多西他賽聯合其他鉑類化療藥物的不良反應較輕，因此被臨床納為一線抗非小細胞肺癌藥物[12]。安羅替尼屬于氨酸激酶抑制劑，可有效抑制血管內皮細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等激酶表達，并抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長。其被廣泛用于非小細胞肺癌、胃癌、甲狀腺癌等腫瘤治療中[13]。有研究發現，采用安羅替尼治療的肺癌患者無進展生存期明顯長于安慰劑組[14]。還有研究發現，伴化療耐藥現象的晚期肺癌患者給予安羅替尼治療后，無進展生存期及總生存期均大幅延長[15]。本組研究發現，觀察組患者療效優于對照組，觀察組疾病控制率為87.50%，可以發現加用安羅替尼可有效改善晚期非小細胞肺癌患者癥狀。蛋白酪氨酸激酶信號通路是腫瘤細胞增殖、分化、遷移的重要介導通路，而安羅替尼可通過多靶點抑制蛋白酪氨酸激酶信號通路的激活，進而抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長。

T 淋巴細胞是人體內的一種多功能干細胞，是人體免疫系統的重要組成。分化后的T 淋巴細胞將發揮細胞免疫、免疫調節等多種功能[16]。CD3+是T 細胞活化信號轉導的關鍵因子，可對T 細胞抗原受體識別抗原的活化信號進行轉導；CD4+是細胞因子的一種，同時還是體液免疫應答的重要介質；CD8+是一種對病毒、腫瘤細胞具有殺傷能力的T 細胞，是人體抗病毒、抗腫瘤的關鍵因子[17]。本組研究中，治療后觀察組和對照組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無統計學意義，表明加用安羅替尼治療的患者免疫功能無明顯影響，這可能與安羅替尼是一種靶向能力較強的化療藥物有關，其對患者T 淋巴細胞亞群影響較小。

本組研究還發現，治療后觀察組患者FEV1%、FVC 和PEF 水平均明顯高于對照組，表明加用安羅替尼可有效改善患者肺功能，其原因可能為：安羅替尼具有較強的抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長的功能，并以此阻止肺癌病灶的擴張，恢復患者肺部功能。有研究表明，一線化療后患者肺部功能損傷程度較低[18]，這與本組研究結果存在一定差異，有待后續研究證實。隨后的不良反應研究顯示，觀察組和對照組各不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義，可以發現加用安羅替尼對患者不良反應情況無明顯影響。安羅替尼給藥劑量較低，患者耐受性較高，其不良反應主要表現為乏力、高血壓以及皮膚毒性等，患者經對癥處理后即可恢復正常[19]。

化療是延長晚期非小細胞肺癌患者生存期，提高患者生活質量的重要辦法，但何種方案療效最佳，且患者不良反應最少，臨床還存在一定爭議[20]。而本組研究通過對比研究發現，安羅替尼+多西他賽是一種療效顯著、安全性較高的晚期非小細胞肺癌化療方案，同時該方案還不損害患者免疫功能，并可有效改善患者肺部功能，提示安羅替尼+多西他賽或可成為晚期非小細胞肺癌的首選化療方案。

綜上所述，安羅替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌有較好的療效，改善患者肺功能，不增加對患者免疫功能的影響。