肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療的研究進展

韓志興，趙玉千，劉慶軍，紀世琪，張海建

首都醫科大學附屬北京地壇醫院泌尿外科，北京1000150

膀胱癌在生殖系統領域為高發惡性腫瘤之一，在中國因老齡化及生活中逐漸增多的致癌物質等影響，發病率逐年呈增高趨勢[1]。在所有新診斷病例中肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）約占30%，其中約50%最終進展至遠處轉移。當前對MIBC 的治療以根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）聯合盆腔淋巴結清掃（pelvic lymph node dissection，PLND）為標準方案，可使其5 年生存率提升43%～57%，有效避免腫瘤復發或遠處轉移[2]。然而絕大多數MIBC 患者在初步診斷時已超過65 歲，患者多伴隨基礎性疾病，身體條件較差，難以耐受根治術。另一方面，RC 手術的高創傷、高風險、高并發癥發生率以及術后尿道改流所造成的生活方式改變，導致機體條件允許的許多患者不愿接受該術式。隨著放化療等輔助治療手段的發展，越來越多的有力證據表明采取保留膀胱的治療方案，可獲得與根治術相同的腫瘤學預后，且患者生活質量更優，為MIBC 治療提供了新的選擇，但需對患者嚴格篩選，并行嚴密術后隨訪，以及時開展挽救性膀胱切除術[3-4]。本文即以近年臨床所開展的以手術為基礎的MIBC保留膀胱治療策略進行綜述。

1 MIBC 保留膀胱治療的特點與患者篩選

無論根治術還是保留膀胱治療，其最終目的均是最大化延長患者生存期。因多數MIBC 患者在確診或手術治療前已存在轉移灶，因此單獨手術或放化療效果往往不能達到預期。隨著浸潤加重或遠處轉移，臨床控制病情的難度將顯著增加。目前保留膀胱治療以完全經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）結合放化療為主，即三聯療法，可取得與根治術相當的5 年生存率[5]。目前對于MIBC 患者的篩選標準主要為：合適的膀胱容量與功能、腫瘤單發且體積≤2 cm3、腫瘤分期較早（T2～3期）、可行完全TURBT、無腎盂積水或輸尿管梗阻等合并癥、無原位癌（carcinoma in situ，CIS）、無盆腔淋巴結轉移證據以及體力狀態與腎功能良好等[6-7]。

2 保留膀胱治療方案

2.1 膀胱部分切除術（patical cystectomy，PC）

PC 在MIBC 患者的保留膀胱治療中，可完整對腫瘤所侵犯的膀胱壁全層及邊緣脂肪組織予以切除，并可于術中加行PLND 手術，對腫瘤分期及制定下一步治療策略有益。相較于RC 手術，PC 手術耗時短、創傷小、術后恢復快，且保留正常的膀胱功能與性功能，有助于提升患者生活質量。但PC 適用于較少患者，其適應證為單發、無CIS 的T2期腫瘤，且腫瘤位置最好遠離膀胱頸的膀胱前壁或頂部。早期因未符合最優標準選取手術患者，導致復發率高、預后差而備受懷疑。近年在嚴格篩選患者后，可提高其對腫瘤的局部控制率。余昆等[8]報道對105 例MIBC 患者施予PC 治療，患者5 年總生存率達61.7%，腫瘤特定生存率（cancerspecific survival，CSS）為58.3%，與RC 組水平相當。Herr[9]研究顯示，43 例T2～3N0M0期MIBC 患者行PC 術后予以10 年隨訪，CSS 為74%，58%的患者保留正常膀胱功能。國內Zhang 等[10]的同期PC 研究中，pT3～4期或pN+期患者加以甲氨蝶呤+多柔比星+長春新堿+順鉑（MVAC）方案化療及放療，復發率為16%，腫瘤結局與上述研究基本一致。

2.2 TURBT

TURBT 需將MIBC 全部所見腫瘤切除直至深肌層或膀胱壁全層，以使脂肪顯露。作為一種較為理想化的手術方案，對入選患者的需求較高：腫瘤體積小、無上尿路并發癥、腫瘤基底及周邊活檢呈陰性結果、不支持腫瘤局部擴散。目前關于TURBT 單一治療與綜合治療或RC 的隨機對照試驗較少，通常為比較性研究，不可控、非隨機。更有研究稱其對腫瘤的控制較差，臨床復發率及進展率較高，并非一種有效的MIBC 治療手段[11]。

2.3 化療

2.3.1 輔助化療 Shipley 等[12]對190 例T2～4a期膀胱癌患者采取TURBT 同期化療，5 年、10 年總生存率分別為54%、36%，保留完整膀胱的10 年CSS 為45%，證實約有一半患者因保留完整膀胱而長期受益。馬寶杰等[13]對100 例盆腔淋巴結陰性MIBC 患者行PC 聯合術后輔助化療，給予9～120 個月隨訪，5 年總生存率為58%，CSS 為64%，無復發生存率為50%。臨床一線標準化療方案為MVAC，但因存在較多不良反應而應用受限。近年吉西他濱+順鉑（GC）逐漸代替其為優選方法，具有與MVAC 相當的療效，且耐受性與安全性更好。當前臨床推薦應用3～4 個周期化療方案。

2.3.2 新輔助化療 近年TURBT 術前新輔助化療成為MIBC 保留膀胱的重要治療方法之一，可達成以下目的：①降低腫瘤分期，促使手術絕對禁忌向相對禁忌轉換；②殺滅全身微轉移灶，以減少遠處轉移，提升晚期帶瘤生存率；③加速殘余于膀胱黏膜的腫瘤細胞及原位癌腫瘤細胞消亡，降低術后復發可能性；④對所用化療藥物是否對腫瘤有效做出明確判斷，以為制定術后治療方案提供重要信息。在歐洲癌癥治療研究組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）多中心隨機研究中，比較單純膀胱切除術與聯合新輔助化療的療效，結果顯示后者死亡風險降低16%，而生存率提升5%。樊曉棟等[14]開展12 個中心3286 例膀胱癌患者的薈萃分析，新輔助化療患者（1636 例）相較單純手術組或放療組患者，5 年生存率明顯更優。Madrigal-Matute 等[15]對127 例經嚴格篩選的MIBC 患者施行以順鉑為基礎的新輔助化療，并于3 個周期后聯合膀胱內灌注化療以維持，中位隨訪時間為31.9 個月，完全緩解率為71.7%，未完全緩解的25 例患者中有15 例呈浸潤性復發，10 例呈淺表性復發，5 年總生存率、CSS分別為50.0%、59.5%，5 年無復發生存率與無進展生存率分別為62.2%、76.9%。證實TURBT+新輔助化療，可對腫瘤控制、生存改善及降低復發率等發揮積極促進作用，但所涉及患者為嚴格篩選的T2期腫瘤患者。該方案主要適用于不接受標準方案或無法耐受RC 的患者。此外，因缺乏化療藥物組合、療程以及評估時機等的循證醫學證據，或可延誤對化療藥物不敏感以及因病情進展迅速而需行RC 手術的時機。

2.3.3 髂內動脈化療 因髂內動脈負責腫瘤病灶血供，對其進行靶向化療可使藥物直接抵達膀胱腫瘤，增加血藥濃度，增強對腫瘤組織的殺傷力。文獻結果顯示，動脈灌注化療可使局部藥物濃度提升至全身的200～400 倍，作用于腫瘤組織為正常組織的5～20 倍，因此可減輕全身化療所致不良反應[16]。在膀胱保留術前對髂內動脈行化療，可使腫瘤細胞生物膜系統破壞，并誘發蛋白質合成障礙，損傷酶系統，使腫瘤間質血管減少，血流供應障礙，促進腫瘤細胞壞死凋亡。同時，還可減少TURBT 術中出血量，使腫瘤細胞播散與轉移機會大大降低，并促使腫瘤體積縮小，分期降低，有助于提升手術切除率，增大患者保留膀胱的可能性。目前對于髂內動脈栓塞化療術的治療藥物組合尚無公認方案，絲裂霉素+順鉑+吉西他濱為較常用的組合。其中絲裂霉素對G1期、早S 期最為敏感，對G2期低敏；吉西他濱作為周期特異性藥物，作用于S 期細胞，并可阻止G1期進展至S 期；順鉑具細胞毒性，可有效抑制腫瘤細胞DNA 復制，并破壞其細胞膜結構，具有廣譜抗癌作用[17-20]。另有報道稱，髂內動脈灌注可選用吡柔比星，并聯合5-氟尿嘧啶、羥喜樹堿化療方案，可降低鉑類化療方案所致的嚴重肝腎損害、消化道不良反應及骨髓抑制等。高陽等[21]對56 例MIBC 患者積極應用PC 或TURBT 后予髂內動脈灌注化療（吡柔比星+5-氟尿嘧啶+羥喜樹堿）與膀胱灌注化療，取得94.6%的治療有效率。周正興等[22]對24 例MIBC 患者開展TURBT+髂內動脈灌注化療，5 年總生存率達50%，術后隨訪1、3、5 年復發率依次降低（89.2%、65.6%、37.5%）。由此可見，TURBT 聯合髂內動脈化療，可使MIBC 患者獲得滿意的生存率與較高的安全性，對不愿或不能行RC 患者而言，不失為一種可靠的選擇。

2.4 放療

對于高齡、伴隨多種基礎性疾病、無法耐受手術或已發生遠處轉移的患者，需謹慎選擇放化療，要求患者有足夠的膀胱容量，并排除尿失禁或尿道狹窄等情況。龔虹云等[23]對行根治性放療與RC的MIBC 患者的效果進行比較，5 年總生存率無差異。但Zhou 等[24]提出單純放療對腫瘤的控制效果不佳，且總生存時間相較手術患者更短。因此單一放療臨床并不推薦，通常與手術聯合。

2.5 保留膀胱后復發的挽救措施

通常而言，接受不同保留膀胱治療的MIBC 患者可有不同程度復發，對于非浸潤性復發可實施TURBT 聯合膀胱灌注化療干預；浸潤性復發、誘導化療未完全反應或反復非浸潤性復發者可考慮行挽救性膀胱切除術。該術式與RC 相比在術后并發癥方面有所不同。Ramani 等[25]研究提出，挽救性切除的患者相較最初即接受RC 的患者，圍手術期死亡率并無顯著差異，但挽救性切除術后吻合口狹窄的發生率相對較高。

3 小結與展望

雖目前RC 仍為MIBC 治療的標準方案，但對于不愿或不適合接受RC 且符合特定條件的MIBC患者，可選擇保留膀胱綜合治療。單一TURBT 或單一放療臨床并不推薦，TURBT 聯合放化療的三聯療法作為可取得與RC 同等腫瘤控制率且因保留膀胱功能而使生活質量大幅提升的有效方案，獲得臨床認可。但仍需嚴密隨訪與監測，一旦腫瘤復發，需及時實施挽救性膀胱切除術。對于符合PC 適應證患者，可在放化療誘導后聯合應用PC與PLND，以取得預期效果。然而關于其實用性與有效性仍待大量隨機對照試驗以驗證。在乳腺癌的預后研究中，腫瘤基因表達的分析在治療決策中起重要作用。但在MIBC 及其他腫瘤治療中尚未常規應用，為進一步改善保留膀胱治療后腫瘤結局，重視腫瘤分子標志物這一與MIBC 誘導應答、預后等相關的因素，為今后重要的研究方向。

隨著研究的不斷深入與診斷技術的不斷進步，更為精確的腫瘤分期、優化的選擇標準以及不斷改進的治療方案等均將促使實施更為有效和個體化的治療措施，為MIBC 患者的保留膀胱治療帶來新的美好前景。