替莫唑胺在惡性腦膠質瘤中的應用效果分析

涂博，郭立嶺，王植海

新鄉市第二人民醫院神經外科，河南 新鄉4530020

腦膠質瘤屬于臨床常見的顱內惡性腫瘤之一，進展速度快，惡性程度高，早期主要表現為頭痛、癲癇、惡心嘔吐等癥狀，手術是唯一可以根治的方案，但術后極易出現復發，影響患者腦組織功能，嚴重影響患者的生活質量和身心健康[1]。近年來，放射治療已成為腦膠質的重要治療方法，調強技術可以克服外照射的缺點，降低鄰近器官的照射劑量并提高腫瘤部位的照射劑量，有助于控制腫瘤，減少重要器官的損傷，替莫唑胺則是新型的咪嗪類衍生藥物，口服可以快速吸收，通過血腦屏障直接聚集在腦腫瘤組織中，通過讓腫瘤細胞的DNA 發生烷基化達到控制腫瘤效果的作用[2]。本研究分析了放射治療聯合替莫唑胺治療惡性腦膠質瘤的效果，旨在為臨床腦膠質瘤的治療提供指導依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年3 月至2020 年1 月新鄉市第二人民醫院收治的惡性腦膠質瘤患者。納入標準：均經病理學證實為多形性膠質母細胞瘤或星形細胞瘤；世界衛生組織（WHO）分級為Ⅲ～Ⅳ級；年齡﹥18 歲；生存期﹥3 個月；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）≥60 分。排除標準：合并肝腎功能障礙、免疫系統疾病、內分泌疾病等其他嚴重疾病；合并其他惡性腫瘤。依據納入和排除標準，本研究共納入85 例惡性腦膠質瘤患者，根據治療方案分為觀察組（n=42）和對照組（n=43），對照組患者接受放射治療，觀察組患者在此基礎上聯合替莫唑胺治療。觀察組中男24 例，女18 例；年齡（40.12±9.87）歲；KPS 評分為（70.15±9.64）分；病理類型：多形性膠質母細胞瘤25 例，星形細胞瘤17 例；WHO 分級：Ⅲ級30 例，Ⅳ級12 例。對照組中男26 例，女17 例；年齡（39.40±10.11）歲；KPS 評分為（69.48±10.11）分；病理類型：多形性膠質母細胞瘤24 例，星形細胞瘤19 例；WHO 分級：Ⅲ級29例，Ⅳ級14 例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受放療，患者平臥，戴好頭部固定面罩，采用CT 進行增強掃描，掃描范圍從頭頂至第二頸椎，將掃描圖像輸入計算機放療系統，重建圖像并勾畫腫瘤靶區、臨床靶區及可能受影響的器官，采用6MV X 線照射100%等劑量曲線完全包繞腫瘤區，每次劑量2.0～2.5 Gy，總劑量50～60 Gy，5 天為1 個療程，每個療程結束后休息2 d，治療4～6 個療程。觀察組患者放療期間給予替莫唑胺空腹口服，150 mg/m2，每天1 次，連續治療5 天，間隔23 天，28 天為1 個療程，治療2 個療程。所有患者在出院時留存好隨訪資料，包括微信、家庭住址、電話等，在患者出院后每2 周采取電話、家訪等不同形式對患者進行隨訪，記錄患者病情變化并錄入計算機。

1.3 觀察指標和評估標準

①抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，以2000 r/min離心30 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者TGF-b、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。②根據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumour 1.1）[3]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），病灶體積較治療前縮小≥50%；疾病穩定（stable disease，SD），為病灶體積較治療前縮小﹤50%或增大﹤25%；疾病進展（progressive disease，PD），病灶體積較治療前增大≥25%或出現新病灶。總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。③治療前后，比較兩組患者的免疫功能指標比較，包括CD3+、CD4+和CD8+。④比較兩組患者的不良反應發生情況，包括放射性腦水腫、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能受損和貧血。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x-±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效優于對照組患者，差異有統計學意義（Z=2.468，P=0.014）；觀察組患者臨床總有效率為83.33%（35/42），高于對照組患者的62.79%（27/43），差異有統計學意義（χ2=4.543，P=0.033）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清TGF-b、GFAP 水平的比較

治療前，兩組患者清TGF-b、GFAP 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者血清TGF-b、GFAP 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清TGF-b、GFAP 水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（t=5.191、12.046，P﹤0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清TGF-b、GFAP 水平的比較（ng/L，±s）

表2 兩組患者治療前后血清TGF-b、GFAP 水平的比較（ng/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P<0.01；b與對照組治療后比較，P<0.01

指標TGF-b GFAP時間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=42）57.64±12.24 20.03±9.64a b 87.12±10.54 15.54±5.54a b對照組（n=43）59.90±11.17 31.18±10.15a 88.90±12.21 30.79±6.11a

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均低于本組治療前，CD8+水平高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均低于對照組患者，CD8+水平高于對照組患者，差異 均 有 統 計 學 意 義（t=2.201、2.703、2.684，P ﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（%，±s）

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（%，±s）

注：a與本組治療前比較，P<0.01；b與對照組治療后比較，P<0.01

指標CD3+CD4+CD8+時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=42）66.10±11.40 60.20±9.99a b 34.40±8.29 27.39±7.14a b 23.12±7.20 26.33±6.20a b對照組（n=43）64.82±12.23 55.30±10.52a 33.72±9.40 23.30±6.81a 22.14±8.10 30.22±7.12a

2.4 不良反應比較

兩組患者放射性腦水腫、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能受損和貧血發生率的比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況[n（%）]

2.5 生存情況的比較

觀察組患者中位總生存時間為14 個月（95%CI：13.16～14.84 個月），明顯長于對照組患者的10個月（95%CI：8.97～11.03 個月），差異有統計學意義（χ2=10.169，P=0.001）。（圖1）

圖1 觀察組（n=42）和對照組（n=43）腦膠質瘤患者的生存曲線

3 討論

腦膠質瘤是顱腦常見的惡性腫瘤，占所有顱腦惡性腫瘤類型的40%，好發于28～41 歲成年人，男性發病率約為女性的1.2 倍，且以大腦半球白質內最為常見，隨著病情進展，患者可出現神經功能障礙和顱內壓力升高，腫瘤生長呈侵襲性和浸潤性，可累及周邊組織，嚴重影響患者的生活質量和生命安全[4]。目前認為，惡性腫瘤的發展是多種因素共同作用的結果，正常情況下，細胞的增殖和凋亡存在動態平衡，依賴多種因素調控，一旦原癌基因被激活，抑癌基因就會突變失活，導致腫瘤細胞增殖失去控制，從而發生惡性轉化和遠處轉移[5-6]。目前，臨床主要采取手術切除治療腦膠質瘤，但由于腦膠質瘤呈現浸潤性生長且多生長在腦部的重要結構，部分患者無法通過手術完全切除病灶，惡性腦膠質瘤手術患者術后5 年生存率僅為30%[7]。放射治療一直是臨床的重要治療方法，可以通過放射線對人體細胞群與腫瘤細胞群修復能力的差別進行殺傷，但不同病理類型的惡性腫瘤對放射的敏感性不一，惡性程度越高的患者對放射治療的相對敏感度越高，但放射治療的不良反應也較明顯，影響了患者治療期間和后續的生活質量與生存時間[8-9]。因此，臨床腦膠質瘤的治療主要采取綜合性治療方案，通過各種途徑為臨床尋找更為有效且可以普及的方法，從而改善患者的預后。

本研究在放射治療的基礎上聯合替莫唑胺開展綜合治療，替莫唑胺屬于廣譜二代烷化劑類抗腫瘤藥物，口服可完全吸收并廣泛分布于患者全身，穿透血腦屏障后在中樞神經系統達到有效的藥物濃度，替莫唑胺作為前體藥物本身不具有直接的抗腫瘤活性，可以在堿性條件下通過非酶催化迅速轉化為活性化合物5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺，導致腫瘤細胞DNA 發生甲基化，使鳥嘌呤06 點位甲基化并發揮細胞毒性作用，造成腫瘤細胞的DNA雙鏈發生斷裂，干擾腫瘤細胞的DNA 合成過程，誘導腫瘤細胞凋亡或自噬[10-11]。研究顯示，腫瘤細胞中錯配修復系統可以通過堿基配對原則識別錯誤配對，但鳥嘌呤第06 位上的氧原子甲基鳥嘌呤無法找到配對的堿基，在DNA 復制時子鏈DNA 中可形成一段缺失，隨著細胞的不斷分裂，缺失將不斷變大，從而引起復制失敗，使腫瘤細胞停留在G2/M 期，導致細胞凋亡[12]。有研究報道，替莫唑胺同步放療一線治療64例新診斷的Ⅳ級膠質瘤患者的1、2年生存率分別為58%和31%，中位生存期16 個月，均明顯優于單純放療[13]。國內研究顯示，放療聯合替莫唑胺治療惡性膠質瘤的療效優于單純放療，中位無復發生存期分別為8.8 個月和6.2 個月，1 年生存率分別為65.4%與30.8%，同樣表明放療聯合替莫唑胺的臨床療效優于單純放療[14]。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床總有效率為83.33%，高于對照組患者的69.77%，表明替莫唑胺聯合放療治療惡性腦膠質瘤的療效優于單純放射治療。本研究還分析了膠質瘤患者體內細胞因子變化，TGF-b主要高表達于多種惡性腫瘤組織，且在腫瘤新生血管生成的過程中發揮關鍵作用，與腫瘤發生、發展密切相關。GFAP 則一般表達于神經系統組織，主要用于顱內腫瘤膠質起源的腫瘤，也是膠質細胞惡性程度的標志物，其表達水平與腫瘤惡性程度呈負相關，因此，一直作為膠質瘤惡性程度的良好標志物[15]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清TGF-b、GFAP 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清TGF-b、GFAP 水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。表明替莫唑胺聯合放療治療惡性腦膠質瘤可以抑制腫瘤新生血管生成，降低腫瘤惡性程度。此外，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均低于本組治療前，CD8+水平高于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均低于對照組患者，CD8+水平高于對照組患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。表明替莫唑胺聯合放療可提高惡性腦膠質瘤患者的免疫機能。兩組患者放射性腦水腫、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能受損和貧血發生率的比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。表明替莫唑胺聯合放療治療惡性腦膠質瘤中不會增加不良反應，應用相對安全。觀察組患者中位總生存時間為14 個月（95%CI：13.16～14.84 個月），明顯長于對照組患者的10 個月（95%CI：8.97～11.03 個月），表明替莫唑胺聯合放療有助于延長惡性腦膠質瘤患者的生存時間。本研究觀察了替莫唑胺在惡性膠質瘤中的輔助作用，證實了替莫唑胺聯合放療的優勢，為臨床合理選擇綜合治療方案提供了依據，但由于本研究納入的患者例數有限，而且隨訪時間相對較短，還需在今后工作擴大樣本量、開展前瞻性、隨機性試驗深入分析。

綜上所述，替莫唑胺治療惡性腦膠質瘤療效較好，可改善患者的預后，降低血清TGF-b、GFAP 水平，對免疫功能的影響較小。