貝伐珠單抗聯合紫杉醇、卡鉑治療復發性卵巢癌的療效及對血清糖類抗原125、人附睪蛋白4 水平的影響

李麗華，宋俊莉，楊幸繁

許昌市婦幼保健院婦科，河南 許昌4610000

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤，由于早期病情隱匿，大多數患者確診時已處于中晚期，較高的發病率、病死率成為威脅女性健康的主要原因[1]。研究顯示，卵巢癌的治療手段包括手術、化療、放療、免疫生物治療等，但受早期診斷局限性、化療藥物反應性的影響，根治效果不佳；早期卵巢癌的復發率為19%，而晚期卵巢癌患者的5 年復發率高達70%；對于復發性卵巢癌，二線化療方案效果不明顯，靶向藥物成為其治療的研究熱點[2]。貝伐珠單抗是靶向性治療中抗血管生成的代表性藥物，主要通過阻斷血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體結合而發揮作用[3]。研究顯示，貝伐珠單抗聯合化療能夠使卵巢癌患者在中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）明顯獲益，但在中位總生存時間（overall survival，OS）上的優勢尚不顯著[4]。早期監測、病情評估對明顯改善復發性卵巢癌患者的預后具有重要意義。血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是臨床常用的腫瘤標志物，二者聯合檢測可作為卵巢癌的理想監測指標[5-6]。本研究對貝伐珠單抗聯合紫杉醇、卡鉑治療復發性卵巢癌的療效及對血清CA125、HE4 水平的影響進行探討，旨在為提高復發性卵巢癌的臨床治療效果及改善預后提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月至2017 年3 月許昌市婦幼保健院收治的復發性卵巢癌患者。納入標準：①年齡在30 歲以上；②經組織病理學檢查確診為卵巢癌，且于化療或腫瘤細胞減滅術后經評估疾病緩解，但停藥6 個月及以上復查顯示卵巢癌復發；③存在至少1 個可測病灶，且為首次復發；④卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥80 分；⑤采取紫杉醇+卡鉑（PC）方案或貝伐珠單抗聯合PC 方案治療；⑥臨床資料完整。排除標準：①既往有單抗藥物治療史；②合并其他惡性腫瘤；③伴有嚴重的心、肝、腎功能障礙；④對治療藥物過敏；⑤妊娠或哺乳期女性。根據納入和排除標準，本研究共納入100 例復發性卵巢癌患者，并根據治療方案的不同分為觀察組（n=53，采取貝伐珠單抗聯合PC 方案治療）和對照組（n=47，采取單純的PC 方案治療）。兩組患者的年齡、KPS 評分、病理類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

1.2 方法

對照組采取PC 方案治療，其中，紫杉醇135～175 mg/m2，第1 天，靜脈滴注3 h 以上；卡鉑AUC5，第2 天，靜脈滴注1 h 以上。使用紫杉醇前需進行常規預處理，且做好紫杉醇超敏反應的緊急搶救措施。3 周為1 個治療周期，連續治療6 個周期。

觀察組在對照組的基礎上聯合使用貝伐珠單抗10 mg/kg+100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注1 h，首次滴注時間為1.5 h，于PC 方案治療后滴注。3周為1 個周期，共治療6 個周期。

兩組患者于治療前后均給予常規防過敏、止吐、保護胃黏膜、保肝、維持水電解質平衡等對癥治療，以預防不良反應。每個周期結束后至下一個周期開始前，復查計算機斷層掃描（CT）以檢測病灶情況。

表1 兩組患者的臨床特征

1.3 觀察指標和評估標準

參照實體瘤療效評價標準[7]評估近期療效：完全緩解（CR），腫瘤病灶消失且未發現新病灶；部分緩解（PR），腫瘤最大徑縮小>30%；疾病穩定（SD），腫瘤最大徑縮小﹤30%或增大﹤20%；疾病進展（PD），腫瘤最大徑增大超過20%或出現新病灶。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。

血清CA125、HE4 水平：于治療前、治療后1周內采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心分離后于-80 ℃保存備用。采用羅氏Cobase 601 全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清CA125、HE4 含量，嚴格按照說明書步驟進行操作。

分析從化療之日起3 年內的隨訪資料（無失訪），計算中位OS 和中位PFS。根據世界衛生組織（WHO）制定的抗癌藥物常見毒副反應分級評價標準[7]評價不良反應，包括高血壓、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能不全、腎功能不全等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR、DCR分別為67.92%（36/53）、84.90%（45/53），均高于對照組的46.81%（22/47）、63.83%（30/47），差異均有統計學意義（χ2=4.560、5.901，P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 血清CA125、HE4 水平的比較

治療前，兩組患者的血清CA125、HE4 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的血清CA125、HE4 水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。治療后，觀察組者的血清CA125、HE4 水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（t=18.032、10.307，P﹤0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療前后的血清CA125、HE4 水平（±s）

表3 兩組患者治療前后的血清CA125、HE4 水平（±s）

指標CA125（U/ml）HE4（pmol/L）時間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=53）685.74±56.11 45.20±4.35 280.45±30.78 51.33±7.26對照組（n=47）692.05±57.49 62.26±5.11 282.51±29.86 67.15±8.09

2.3 生存情況的比較

觀察組患者的中位PFS、OS 分別為17.64、20.19 個月，分別長于對照組患者的11.23、14.28 個月，差異均有統計學意義（χ2=4.423，5.801，P ﹤0.05）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=53）和對照組（n=47）復發性卵巢癌患者的無進展生存曲線

圖2 觀察組（n=53）和對照組（n=47）復發性卵巢癌患者的總生存曲線

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者發生了不同程度的不良反應，不良反應主要包括高血壓、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能不全、腎功能不全，且主要為1～2 級不良反應，患者均可耐受。兩組患者各不良反應的發生情況比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況

3 討論

與發達國家相比，發展中國家女性卵巢癌的發病率逐年升高，而且向年輕化發展，卵巢癌及乳腺癌家族史是卵巢癌發生的最大危險因素[8]。研究表明，經規范化治療后，仍有部分卵巢癌患者面臨疾病進展的風險，尤其是晚期卵巢癌患者在2～5 年內出現PD 的風險更高[9]。因此，經規范化治療后，動態監測患者的血清腫瘤標志物水平，指導臨床及早調整治療方案，改善患者預后，延長生存期，是復發性卵巢癌的主要治療目標。

手術聯合化療是對于初治的卵巢癌患者的主要治療方案，但部分患者尤其是晚期卵巢癌患者仍會出現腫瘤復發的情況。對于復發性卵巢癌患者，由于手術治療的意義不大，因此，主要采取化療、靶向性治療等綜合治療。貝伐珠單抗是2004年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的第一個用于治療轉移性結腸癌的抗腫瘤血管生成藥物，屬于重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，不僅可通過阻斷VEGF 與其受體結合來抑制腫瘤的生長，還能使畸形的腫瘤血管重塑，提高腫瘤細胞攝取藥物的機會，從而降低腫瘤轉移的發生風險。目前，貝伐珠單抗不僅用于治療腎細胞癌、非小細胞癌，在卵巢癌中的應用還取得了較大進展[10-11]。

CA125 是位于染色體19p13.2 區域的基因，正常情況下人體血清中的CA125 水平較低，當發生癌變后，CA125 水平急劇升高，被廣泛應用于與良惡性卵巢腫瘤的鑒別[12]。相關研究發現，CA125 在胸腹膜、輸卵管、結腸等組織中也有表達，而且妊娠期女性血清中CA125水平也會相應升高，其單獨檢測卵巢癌的特異度較差，具有一定的局限性[13]。因此，臨床一般聯合其他腫瘤標志物共同檢測或評估卵巢癌。HE4 基因位于染色體20q12213.1 上，是乳清酸四硫化物核心蛋白家族成員，除了在男性睪丸、前列腺中表達外，在女性生殖系統、氣管、甲狀腺、乳腺中也有表達[14]。Stiekema 等[15]研究發現，HE4 在卵巢癌、胃癌中呈過表達，并進一步從基因學方面研究發現，HE4 可能參與卵巢癌細胞的增殖、轉移、侵襲。HE4 的分子量小，較易分泌進入血液，血清HE4 水平的監測對于卵巢癌的早期診斷和治療具有重要意義。

本研究結果顯示，觀察組患者的ORR、DCR 均高于對照組，表明貝伐珠單抗聯合PC 方案治療復發性卵巢癌療效顯著，與其他相關研究結果[16]一致。貝伐珠單抗聯合紫杉醇治療難治性或鉑敏感復發性卵巢癌的療效顯著，原因可能是貝伐珠單抗增強了紫杉醇、卡鉑的抗血管生成的作用，同時通過重塑腫瘤血管提高了化療藥物的利用率，從而增強了抗腫瘤效果。研究發現，病理類型與復發性卵巢癌的預后無關[17]。薈萃分析結果顯示，抗血管生成制劑可延長Ⅲ/Ⅳ期復發性卵巢癌患者的生存時間，病理類型、臨床分期對治療結局無影響[18]。本研究發現，治療后，觀察組者的血清CA125、HE4水平均明顯低于對照組（P ﹤0.01），提示血清CA125、HE4 水平可作為復發性卵巢癌患者臨床治療效果的反映指標。賈素娟等[19]指出，單一的血清CA125 或HE4 對卵巢癌術后復發的診斷價值無明顯差異，但二者聯合應用可提高診斷的靈敏度，而且結合影像學檢查的診斷價值更高。

本研究通過繪制生存曲線發現，觀察組患者的中位PFS、OS 均長于對照組，提示貝伐珠單抗聯合PC 方案可改善復發性卵巢癌患者的預后。既往研究結果亦顯示，貝伐珠單抗聯合化療可明顯改善復發性卵巢癌患者的主要終點OS 及次要終點PFS[20-21]。本研究中，兩組患者發生了不同程度的不良反應，主要為1～2 級不良反應，但均可耐受，且兩組患者各不良反應的發生情況差異不明顯，說明貝伐珠單抗并不會增加不良反應，安全性較高，與既往研究結果[22]相同。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合PC 方案可提高復發性卵巢癌患者的近期療效，改善患者的遠期生存情況，且不會增加不良反應；血清CA125、HE4 水平可作為患者預后預測的重要指標。