蘭州地區孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍的序貫方法研究

吳岐珍，張麗莉，伊同英，毛寶宏，周 敏，許曉英，王文玲，靳蕊蕊

(甘肅省婦幼保健院圍產醫學中心，甘肅 蘭州 730050)

孕婦的甲狀腺功能與母嬰的妊娠結局密切相關，近年來圍產醫學界將越來越多的目光投向這一領域，期望通過早期診斷及治療孕期甲狀腺疾病以降低孕產期并發癥，提高人口質量。然而，任何疾病的診斷及治療必需建立在正確的診斷標準之上。由于孕期特殊的生理特點，妊娠期甲狀腺功能會發生一系列適應性改變，進而影響甲狀腺疾病的進展。因此，用非孕期的診斷標準來診斷孕期的甲狀腺疾病是不科學的，有可能會導致誤診或漏診[1]。甲狀腺功能指標除了受懷孕的影響外，還與不同人種、不同地區、不同碘營養狀況、不同檢測方法、不同實驗試劑相關[2]。2012年中華醫學會圍產醫學分會/中華醫學會內分泌學分會聯合發布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[3]中強調：應當建立本單位或者本地區的妊娠早、中、晚期特異性的血清甲狀腺功能指標參考值(推薦級別A)。蘭州地區尚缺乏這一標準。本文通過研究蘭州地區孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍，期望能夠得到一個相對可信的孕期甲狀腺疾病診斷標準，以提高本地區孕期甲狀腺疾病的診治能力。

1研究對象與方法

1.1研究對象

采用前瞻性研究方法，隨機選擇2018年6月至2019年11月自愿在甘肅省婦幼保健院進行建卡及圍產保健的單胎妊娠孕婦416例為研究對象。本研究符合倫理學原則，并通過甘肅省婦幼保健院倫理委員會批準。

1.1.1納入標準

①納入研究者需長期居住在蘭州地區(涵蓋城關區、七里河區、安寧區、西固區四區居民，以及榆中縣、皋蘭縣、永登縣三縣居民，來蘭州務工及流動人口除外)；②無年齡及孕產次限制；③由專科護士進行登記，調查其年齡、體質量、身高、民族、職業、聯系方式、家族史及既往史等基本信息，并可追蹤隨訪其妊娠結局；④研究對象均知情同意，并簽署臨床研究知情同意書。

1.1.2排除標準

根據美國臨床生化研究院(National Academy of Nlinical Biochemistry，NACB)制定的標準[4]，結合產科臨床經驗，排除標準制定如下：①甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)或甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)陽性者；②甲狀腺疾病個人史或家族史者；③可見或可觸及的甲狀腺腫；④服用藥物(除外雌激素)；⑤中度、重度碘缺乏或碘超量；⑥妊娠劇吐：⑦雙胎或多胎妊娠；⑧妊娠并發癥或不良母兒結局者，包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥、胎盤早剝、胎兒生長受限、早產、流產、死胎、死產、畸形引產、低出生體質量兒、巨大兒等；⑨不良孕產史者，包括死胎史、新生兒死亡史、復發性流產史(自然流產次數≥2)；合并內外科疾病者，如貧血、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、自身免疫性疾病者；失訪者及孕早、中、晚三期血液樣本采集不全者。

1.2實驗室檢查及診斷標準

1.2.1甲狀腺功能的檢測

分別采集研究對象在孕早期(孕1～12周)、孕中期(孕13～27周)、晚孕期(孕28～40周)空腹靜脈血約5mL，室溫靜置2h后，以3 000r/min離心，分離血清并置于-80°C低溫冰箱保存。統一采用同一臺羅氏公司提供的自動化學發光免疫測定儀及其診斷試劑，應用電化學免疫分析法檢測研究對象的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)，游離甲狀腺素(free thyoxine，FT4)，TPOAb及TgAb。

1.2.2尿碘的檢測

收集研究對象的空腹晨尿；由于尿碘受尿液比重影響，與天氣、飲食、出汗、采樣時間等個人因素相關，統一采集晨尿5mL，預防尿液濃縮或稀釋的影響。選取尿液比重為1.010～1.030之間的尿液進行檢驗。將尿液置于清潔聚乙烯塑料管中，密封，-20℃保存。統一采用過硫酸銨溶液在100℃條件下消化尿樣，利用碘對砷鈰氧化還原反應的催化作用原理，根據國家標準《尿中碘的砷鈰催化分光光度測定方法》WS/T107-2006檢測尿碘含量。

1.2.3妊娠期甲狀腺功能界值及診斷標準

2011版美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)指南推薦[5]：孕早期TSH正常參考值范圍為0.1～2.5mIU/L，孕中期為0.2～3.0mIU/L，孕晚期為0.3～3.0mIU/L。2017版ATA指南推薦[6]：TSH上限截斷值為4.0mIU/L。本次采用的試劑盒所提供非孕期TSH參考值范圍是0.31～5.3mIU/L。

FT4正常參考值參照試劑盒提供范圍：9.8～22 pmol/L。

TPOAb陽性、TgAb陽性的診斷標準參照試劑盒提供范圍：血清TPOAb值>34IU/mL，血清TgAb值>115IU/mL。

1.2.4妊娠期碘營養狀況評價標準

依據國際控制碘缺乏病委員會、國際兒童基金會、世界衛生組織(World Health Organization，WHO)聯合提出評價孕婦碘營養水平的標準[7]：嚴重碘缺乏(尿碘<20μg/L)，中度碘缺乏(尿碘為20～50μg/L)，輕度碘缺乏(尿碘為51～149μg/L)，碘充足(尿碘為150～249μg/L)，碘超足量(尿碘為250～499μg/L)，碘過量(尿碘≥500μg/L)。

1.3甲狀腺功能參考值范圍的評估

根據新建立的及2011版、2017版ATA指南推薦的妊娠期甲狀腺功能參考值范圍對本地區1 779例孕婦的甲狀腺功能進行評估。

1.4質量控制

為保證研究的準確性，由專人統一收集樣本及資料，妥善保管。在相同條件下統一進行試驗，保證試劑及實驗環境的穩定性。數據錄入采用雙盲法，盡可能避免統計誤差。

1.5統計學方法

2結果

2.1研究對象的一般情況

在納入的416例研究對象中，漢族397例(占95.43%)，少數民族19例(占4.57%)；其年齡為19～42歲，平均年齡為(28.63±3.93)歲，其中年齡≤19歲2例(占0.48%)、20～24歲45例(占10.82%)、25～29歲220例(占52.88%)，30～34歲114例(占27.40%)，35～39歲32例(占7.69%)，≥40歲3例(占0.72%)。

研究對象的孕前體質量指數(BMI)為14.91～33.14kg/m2，平均BMI為(21.39±3.12)kg/m2。依據WHO的孕前BMI標準：低體質量(BMI<18.5kg/m2)孕婦62例(占14.90%)，正常體質量(BMI為≥18.5～<25kg/m2)孕婦310例(占74.52%)，超重(BMI為≥25～<30kg/m2)孕婦38例(占9.13%)，肥胖(BMI≥30kg/m2)孕婦6例(占1.44%)。

2.2研究對象的碘營養狀況

在納入的416例研究對象中，尿碘為120.00～266.80μg/L，尿碘中位數為178.00μg/L。按照尿碘值劃分：輕度碘缺乏69例(占16.59%)，碘充足338例(占81.25%)；碘超足量9例(占2.16%)。追溯孕前營養補充劑攝入狀況，未攝入任何營養補充劑者152例(占36.54%)，攝入不含碘補充劑者240例(占57.69%)；攝入含碘補充劑者24例(占5.77%)。

2.3不同孕期甲狀腺功能參考值范圍

本地區孕早、中、晚期婦女甲狀腺功能參考值范圍：TSH分別為2.27(0.41～4.28)mIU/L、2.63(0.99～4.50)mIU/L、3.16(1.52～4.91)mIU/L；FT4分別為14.56(9.90～18.60)pmol/L、13.80(9.41～17.90)pmol/L、12.69(9.20～16.60)pmol/L。血清TSH值隨孕期增加而上升，不同孕期血清TSH值比較差異有統計學意義(P<0.05)；血清FT4值隨孕期增加而下降，不同孕期血清FT4值比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同孕期甲狀腺功能參考值范圍比較結果[M(P2.5～P97.5)]

2.4不同參考值范圍對孕期甲狀腺功能評價的比較

根據新建立的孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍對1 779例孕婦進行甲狀腺功能評估，孕婦甲狀腺功能正常率為87.07%(1 549/1 779)，甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能減低、甲狀腺功能減低、低甲狀腺素血癥(低T4血癥)的檢出率分別為：1.63%、6.91%、1.24%、3.15%；與ATA新舊兩版指南數據相比，新建立的孕期特異性甲狀腺功能正常檢出率較高，亞臨床甲狀腺功能減低和甲狀腺功能減低的檢出率均較低，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而甲狀腺功能亢進和低T4血癥的檢出率差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 不同參考值范圍對孕期甲狀腺功能評價的比較結果[n(%)]

3討論

3.1建立孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍的意義

甲狀腺激素是重要的內分泌激素，參與人體新陳代謝、生長發育、生殖等多種組織器官的活動。甲狀腺功能對正常妊娠有較大的影響。研究發現，與甲狀腺功能異常相關的妊娠并發癥有妊娠期高血壓疾病、流產、早產、妊娠期糖尿病、胎盤早剝和產后出血等[8-10]。妊娠期母體甲狀腺功能對子代發育影響重大，可對其造成諸多近期或遠期的不良影響，如胎兒畸形、低出生體質量、胎兒發育遲緩、嬰兒精神發育障礙和智力落后等[11-13]。研究發現，應用左旋甲狀腺素治療能夠緩解亞臨床甲狀腺功能減低孕鼠后代空間學習及記憶能力的損害，而且早期是其干預的最佳時期[14]。最新的美國指南和中國指南均強調：孕期應及時篩查及治療甲狀腺疾病，以改善母兒結局[6，15]。因此，早期篩查、診斷、治療孕期甲狀腺疾病具有重要意義。

研究發現，參照2011版ATA指南推薦的參考值標準，孕期亞臨床甲狀腺功能減低的發病率為27.8%，而參照該研究團隊所得的孕早期參考值，亞臨床甲狀腺功能減低的發病率僅為4.0%，因此提出ATA指南推薦值會導致我國孕期亞臨床甲狀腺功能減低過度診斷的發生[16]。最新的美國指南和中國指南均推薦將TSH參考值上限上調至4.0mIU/L，但仍強調應當盡快根據不同人種、地區、碘營養狀況、檢測方法、實驗試劑，建立本單位或者本地區的妊娠早、中、晚期特異性的血清甲狀腺功能指標參考值[6，15]。研究發現，妊娠三個時期建立的TSH和FT4參考值范圍中，非序貫組比序貫組離散程度大，差異具有統計學意義；序貫方法得出的參考值范圍應更具有合理性、更具可信度[2]。因此，本研究依照NACB指南推薦[4]，且排除了多胎妊娠、不良妊娠結局、產科并發癥等影響因素，采用序貫方法建立了本地區孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍。

3.2本地區孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍的建立

本研究結果顯示，本地區孕早、中、晚期婦女血清TSH參考值范圍分別為0.41～4.28mIU/L、0.99～4.50mIU/L、1.52～4.91mIU/L，血清TSH值隨孕期增加而上升，不同孕期比較差異有統計學意義(P<0.05)。這與妊娠期甲狀腺功能生理變化相一致，人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)與TSH具有相同的α亞單位，可以與TSH受體結合發揮“TSH樣”作用，促進甲狀腺激素的合成和分泌，負反饋引起TSH的分泌減少。孕早期血清hCG濃度進行性增長，TSH較孕前降低，這種變化在孕10～12周最為明顯，孕中晚期隨著hCG的下降，TSH水平逐漸上升[4，17-18]。本研究結果顯示，本地區孕早、中、晚期婦女血清FT4參考值范圍分別為9.90～18.60pmol/L、9.41～17.90pmol/L、9.20～16.60pmol/L，血清FT4值隨孕期增加而下降，不同孕期比較差異有統計學意義(P<0.05)。有研究證實，FT4濃度在妊娠早期可出現一過性升高，在妊娠中、晚期下降[19]，本研究結果與其相符合。新建立的孕期甲狀腺功能參考值范圍與試劑廠家提供的非孕期參考值、ATA指南推薦的參考值范圍有所差別，且孕早、中、晚期之間也存在差異，變化趨勢符合孕期甲狀腺生理功能。因此，根據本地區實際情況分別建立不同孕期參考值范圍十分必要，減少了對指南中推薦的固定界限值的依賴。

3.3不同參考值范圍對孕期甲狀腺功能評價分析

本研究根據新建立的孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍對1 779例孕婦進行了甲狀腺功能評估顯示，孕婦甲狀腺功能正常率為87.07%，甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能減低、甲狀腺功能減低、低T4血癥的檢出率分別為1.63%、6.91%、1.24%、3.15%；與ATA新舊兩版指南相比，正常率較高(χ2=395.131)，亞臨床甲狀腺功能減低和甲狀腺功能減低的檢出率均較低(χ2值分別為687.362、8.092)，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而甲狀腺功能亢進和低T4血癥的檢出率差異均無統計學意義(均P>0.05)。最新的一項Meta分析顯示，依據各自建立的不同孕期甲狀腺功能參考值范圍得到的孕期甲狀腺疾病發病率情況：甲狀腺功能減低發病率為0.50%，亞臨床甲狀腺功能減低發病率為3.47%，低T4血癥發病率為2.05%，甲狀腺功能亢進發病率在孕早期和孕中期分別為0.91%和0.65%，亞臨床甲狀腺功能亢進發病率在孕早期和孕中期分別為2.18%和0.98%[20]。查閱文獻獲得全國其他地區依據各自建立的孕期甲狀腺功能參考值范圍得到的孕期甲狀腺疾病發病率顯示，本地區與之相比，甲狀腺功能減低及亞臨床甲狀腺功能減低的發病率較高[21-26]。分析其原因可能與地區、人群及碘營養狀況有關。碘是合成甲狀腺激素的原料，碘營養狀況與甲狀腺疾病發病呈“U”型關系，碘缺乏及碘過量都會導致甲狀腺疾病發病增多[27]。孕期腎小球濾過率增加，腎小管對碘的重吸收降低，造成特異性腎碘滲漏，而胎兒生長發育的優先需要，母體向胎盤轉運碘的能力增強，使得孕期容易缺碘[28-29]。本研究團隊既往的研究發現，受自然環境及飲食習慣的影響，本地區孕婦缺碘嚴重，碘缺乏率為70.186%，且碘營養狀況與甲狀腺功能相關[30]。本研究結果顯示，納入研究的416例孕婦尿碘中位數為178.00 μg/L，其中輕度碘缺乏69例，占16.59%；碘充足338例，占81.25%；碘超足量9例，占2.16%。雖然尿碘中位數處于WHO推薦的150～249μg/L碘充足范圍內，但與其他碘充足地區相比仍較低[24]。本研究顯示，追溯孕前營養補充劑攝入狀況，未攝入任何營養補充劑的152例，占36.54%；攝入不含碘補充劑的240例，占57.69%；攝入含碘補充劑的24例，僅占5.77%。因此提示本地區孕婦碘缺乏風險較高，今后應通過育齡期營養宣教與科學補碘改善這一狀況，以期降低孕期甲狀腺疾病的發病率。本研究樣本量較少，且新建立的參考值范圍與ATA指南提供的參考值范圍存在差異，今后需要擴大樣本量，追蹤孕產婦及新生兒的妊娠結局，以驗證新參考值范圍的可信度。

3.4總結

綜上所述，應用序貫方法得到的不同孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍與ATA指南推薦值存在差異，建立本地區特異性甲狀腺功能參考值范圍對早期診斷、合理治療孕期甲狀腺疾病意義重大。通過建立本地區孕期特異性甲狀腺功能參考值范圍能夠提高孕期甲狀腺疾病的診治水平，進而達到降低妊娠期并發癥，提高人口素質的目的。