28例胎兒足內翻臨床分析

吳雅楓，翟洪波，魯建央，魯才娟，詹 欣，朱惠青

(浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院產科，浙江 杭州 310006)

足內翻是常見的出生缺陷，是兒童殘疾的主要原因之一。據估計全球足內翻發病率約為活產的0.6‰～1.5‰，我國足內翻發病率略低，約為活產兒的0.51‰[1-2]。根據是否合并其他結構異常，可將其分為單純型足內翻及復雜型足內翻。本文回顧了2016年2月至2019年11月期間在杭州市第一人民醫院產前診斷中心診治的胎兒足內翻28例，總結了侵入性產前診斷結果及妊娠結局，以期為胎兒足內翻的診治提供臨床依據。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性分析2016年2月至2019年11月就診于浙江大學附屬杭州市第一人民醫院產前診斷中心，經系統超聲提示胎兒足內翻，分娩結局隨訪可靠者的資料。根據其結構異常情況，分為單純型足內翻組(17例)和復雜型足內翻組(11例)。

1.2研究方法

根據孕周、孕婦意愿、在知情同意下進行侵入性產前診斷胎兒染色體核型及單核苷酸多態性序列(single nucleotide polymorphism array，SNP-Array)檢測。羊膜腔穿刺、臍帶血穿刺、核型分析均由本院產前診斷中心完成。SNP-Array檢測外送至北京貝康醫學檢驗所。經查詢Dgv、Decipher、Omim、Ucsc及Pubmed公共數據庫資源，根據美國醫學遺傳學會與基因組學會診斷標準，將基因拷貝數變異(copy number variation，CNV)分為三大類五級：①致病性CNV(pathological copy number variations，pCNV)；②良性CNV；③臨床意義未明的CNV；④可能致病性CNV；⑤可能良性CNV。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組的一般情況

在28例胎兒足內翻病例中，單側為11例(39.29%)，雙側為17例(60.71%)；其中單純型足內翻17例(60.71%)，復雜型足內翻11例(39.29%)。在單純型足內翻中，有2例分別為單絨毛膜雙羊膜囊及雙絨毛膜雙羊膜囊之一足內翻。復雜型足內翻組的診斷孕周早于單純型足內翻組(P<0.05)，兩組孕婦的年齡、既往孕產次差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 單純型與復雜型足內翻兩組一般情況的比較結果

2.2兩組的胎兒預后情況

兩組男女性別比例為總體21∶7，單純型足內翻組為12∶5，復雜型足內翻組為9∶2。單純型足內翻組選擇引產7例，早產2例，足月產8例；復雜型足內翻組選擇引產7例，早產3例(其中2例新生兒死亡)，1例足月產。復雜型足內翻組分娩孕周早于單純型足內翻組，差異有統計學意義(P<0.05)；單純型足月內翻組足月產率高于復雜型足內翻組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組的性別、引產、早產及新生兒死亡發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 單純型與復雜型足內翻兩組子代結局比較結果

2.3產前診斷及新生兒隨訪情況

經遺傳咨詢單純型足內翻組有7例接受了產前診斷，染色體核型及SNP-Array檢測均未見異常。復雜型足內翻組有4例接受了產前診斷，其中：1例(編號3)為15q13.3區段432.8kb片段重復，經家系驗證來源于父親，考慮為良性CNV；另有1例(編號6)為核型47，XN，+13；1例(編號10)為22q11.21區段3.1Mb片段缺失，考慮為pCNV，見表3。

在復雜型足內翻組中，常見的超聲結構異常為：神經系統異常4例(編號1、4、6、11)，先天性心臟病2例(編號6、10)。對新生兒進行隨訪，單純型足內翻組10例存活，2例進行手法復位，復雜型足內翻組2例存活，出生后1例手法復位，1例行石膏復位及畸胎瘤手術(編號4)，見表3。

表3 復雜型足內翻組11例臨床資料

3討論

3.1足內翻的診斷分析

足內翻是胎兒下肢在發育過程中，足的肌腱、韌帶與足部其他肌腱非同步發育，使胎兒跟骨、跗骨關系異常，導致前足內收、跟骨內翻、足底和踝跖屈，雙側略多于單側，男胎多于女胎。胎兒足部發育經歷了三種姿勢，①初始位置：胚期足部與腿部呈一直線，②胚期：胚胎下肢呈現為一種標志性的馬蹄足體位；③胎兒期：約在妊娠11周，胎兒下肢呈現為最終的生理性位置。因此在孕12～13周經陰道超聲可診斷足內翻。考慮到部分足內翻病例可為一過性表現及部分遲發型病例[3]，一般診斷孕周為18～24周[4-5]。本研究中診斷孕周略晚于文獻報告，可能與本中心為三級轉診中心、部分患者轉診較晚相關。雖然磁共振檢查能更清晰地顯示胎兒下肢軟組織發育情況，并且不依賴于檢查者的經驗，但其無法連續觀察胎兒宮內下肢關系，且用磁共振診斷足內翻經驗相對不足。使用超聲檢查具有操作便捷、可重復性、臨床開展廣泛等優勢，目前產前超聲篩查仍是診斷足內翻的首選方法[4，6]。本中心的28例病例經追蹤隨訪，產前超聲診斷準確率達100%。

3.2足內翻的妊娠結局分析

本研究顯示單純型足內翻組足月產率及分娩孕周均優于復雜型足內翻組，而引產率及新生兒死亡率差異均無統計學意義，這可能是由于病例數少所致。既往研究顯示，單純型足內翻的染色體非整倍體異常及致病性CNV發生率低[7]，預后佳。但本研究中單純型足內翻組仍有41.18%(7/17)選擇引產，且這7例引產病例均未行產前診斷，引產率明顯高于國外研究[8]，這可能與我國優生優育政策相關。因此，在遺傳優生咨詢過程中需充分、客觀、詳實的為育齡夫婦提供可能的遺傳風險及出生后治療方案，強調多學科會診模式在足內翻胎兒遺傳咨詢中的應用。

3.3足內翻病例產前診斷結果分析

單純型足內翻與染色體非整倍體異常相關性較低。本研究中，選擇保留胎兒的10例單純型足內翻組病例中，7例進行了產前診斷，均未發現核型異常。既往的研究顯示單純型足內翻病例染色體異常風險較低[6，9]。考慮到單純型足內翻核型異常比例較低、超聲檢查可能為假陽性、早期羊膜腔穿刺(11～12+6周)可能導致羊水量減少，限制胎兒宮內活動，誘發足內翻。目前對單純型足內翻是否行介入性產前診斷仍有爭議[6]。是否進行介入性產前診斷，尚需結合孕婦年齡、胎兒頸項透明層厚度、血清學篩查及是否合并其他結構異常而定。有學者建議對于早期發現的單純型足內翻在孕2～4周時行動態超聲復查，如持續性足內翻或發現其他結構性異常，則建議產前診斷[7]。

復雜型足內翻的染色體異常會明顯升高[6-7，10]。一項回顧性研究總結了5 458例足內翻胎兒，其中11%(591例)為復雜型足內翻，常見合并的結構異常依次為：先天性心臟病(182/591)(其中室間隔缺損80例)、神經系統異常(110/591)和泌尿系統異常(107/591)；最常見的染色體異常是18-三體(101例)，最常見的pCNV是22.q11.2微缺失綜合征(14例)[5，10]。由于研究者未給出侵入性產前診斷的病例數，染色體異常的發生率無法計算。另有研究顯示，最常見的是中樞神經系統合并結構異常[6，11]。對胎兒行頭顱磁共振可提高單純型及復雜型足內翻中樞神經系統異常的檢出率[12]，因此，建議重視磁共振在足內翻胎兒診斷中的應用，避免其他結構異常的漏診。本研究中11例復雜型足內翻中有4例合并神經系統病變，由于家屬放棄胎兒，未行進一步磁共振檢查。在Wang等[5]的研究中，足內翻最常見的pCNV為22.q11.2微缺失綜合征。在22.q11.2微缺失綜合征人群中，足內翻發生率明顯升高。Homans等[13]研究顯示這一比例可達3.3%(95%CI：2.4～4.3)，為普通人群的30倍。而在另一項研究中，22.q11.2微缺失綜合征中足內翻的發病率在1.1%～13.3%[14]。關于足內翻與22.q11.2微缺失綜合征相關性機制尚不明確。既往的研究顯示BTX4通路在下肢發育及足內翻致病過程中相關性極強[15-16]，而TBX1基因是22.q11.2微缺失綜合征中缺失的基因之一，推測TBX家族可能在其中發揮了某些作用[13]。因此，當足內翻胎兒合并心臟結構異常或腭裂時，需考慮22.q11微缺失綜合征的可能。本研究中1例復雜型足內翻合并法洛氏四聯征，SNP-Array檢測提示為22.q11.2微缺失綜合征，家屬選擇引產。

足內翻是一種常見的出生缺陷，一旦超聲診斷足內翻，應對胎兒結構進行全面、詳細的篩查，尤其是對心血管及神經系統。單純型足內翻與染色體異常相關性較低，預后較好。復雜型足內翻預后取決于合并其他結構異常及產前診斷的結果，因此應對家屬進行詳細的遺傳咨詢，以便得到充分的風險告知及新生兒早期保健和治療。