輔助生殖兒童自閉癥譜系障礙的研究進(jìn)展

熊忠貴，王友潔

(1.湖北省婦幼保健院兒童保健科，湖北 武漢 430070；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，湖北 武漢 430030)

兒童自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)是一種表現(xiàn)為社會(huì)交往障礙、語(yǔ)言交流障礙、重復(fù)刻板行為等主要特征的嚴(yán)重的發(fā)育障礙性疾病。以美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第5版》(DSM-5)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，2015年朱春燕等的研究資料顯示，有些國(guó)家兒童ASD患病率為1%～3%。兒童ASD嚴(yán)重危害著兒童的身心健康、社會(huì)交往、學(xué)習(xí)、生活和就業(yè)，甚至造成終身殘疾，給家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，其已成為全球嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。

1關(guān)聯(lián)研究

自世界上第一位輔助生殖兒童Louise Brown于1978年誕生以來(lái)，輔助生殖兒童估計(jì)已達(dá)500萬(wàn)，占總出生人口的2%～8%[1]。近年來(lái)，隨著我國(guó)“二孩”政策的全面實(shí)施，輔助生殖兒童出生比例逐年上升。Kissin等[2]研究顯示，輔助生殖和自然生殖兒童ASD患病率分別為1.28%和0.61%(OR=1.25，95%CI：1.09～1.43)，兩者具有顯著性差異(P<0.05)。但是，Lehti等[3]研究顯示，輔助生殖和自然生殖兒童ASD患病率分別為1.51%和1.38%(OR=0.90，95%CI：0.70～1.30)，兩者無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但不同性別兒童ASD患病率具有顯著性差異(P<0.05)。有關(guān)Meta分析表明，輔助生殖和自然生殖兒童ASD關(guān)聯(lián)性研究顯示不一致的結(jié)論[4-5]，因此仍有待于進(jìn)行深入的研究，見圖1。

圖1 輔助生殖和自然生殖兒童ASD的關(guān)聯(lián)性研究結(jié)局

2相關(guān)的影響因素

輔助生殖兒童ASD與遺傳、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、非結(jié)合雌三醇(unconjugated estriol，uE3)、絨毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin，hCG)、體外受精(in vitro fertilization，IVF)、卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)、早產(chǎn)、低出生體重、父母年齡、母親分娩年齡和吸煙等因素有關(guān)。

2.1遺傳因素

遺傳是導(dǎo)致輔助生殖兒童ASD的重要因素。Hoffmann等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)家系研究發(fā)現(xiàn)，輔助生殖兒童ASD同胞患病率是一般人群患病率的50倍。與自然生殖相比，輔助生殖第1位兒童ASD的家庭，第2位兒童ASD的概率為0.668(95%CI：0.635～0.701)；在2個(gè)或2個(gè)以上兒童ASD的家庭中，輔助生殖兒童ASD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分別為24.7%和50.0%[7]。另外，Wood等[8]和K?llén[9]完成的雙生子研究也顯示，同卵雙生的輔助生殖兒童ASD同病一致率明顯高于異卵雙生兒童ASD同病一致率(OR=3.05，95%CI：0.70～13.29)。Xia等[10]在一項(xiàng)輔助生殖兒童ASD的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，使用2個(gè)中國(guó)出生隊(duì)列(n=2 150)和3個(gè)歐洲血統(tǒng)人口數(shù)據(jù)集進(jìn)行關(guān)聯(lián)信號(hào)的復(fù)制研究，有關(guān)Meta分析確定1p13.2關(guān)聯(lián)區(qū)域3個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms，SNP)，即rs936938(P=4.49×10-8)、rs6537835(P=3.26×10-8)和rs1877455(P=8.70×10-8)，以及相關(guān)的單倍型(haplotypes)，即AMPD1-NRAS-CSDE1、TRIM33和TRIM33-BCAS2，與輔助生殖兒童ASD有關(guān)；該研究結(jié)果表明，AMPD1-NRAS-CSDE1、TRIM33和NRAS-CSDE1作為候選基因可能提供對(duì)輔助生殖和自然生殖兒童ASD病因的全新認(rèn)識(shí)。同時(shí)，Talebizadeh等[11]研究顯示，兒童ASD的2個(gè)代表性染色體22q11(LOD 4.43)和13q21(LOD 4.37)的連鎖得分均具有顯著性差異(P=0.02)；因此，1p13.2、13q21和22q11關(guān)聯(lián)區(qū)域易感基因與輔助生殖兒童ASD有關(guān)。

2.2內(nèi)分泌因素

內(nèi)分泌激素也是導(dǎo)致輔助生殖兒童ASD的重要因素。Hvidtj?rn等[12]研究顯示，F(xiàn)SH暴露，輔助生殖兒童ASD增加的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于自然生殖者(HRR=1.44，95%CI：1.16～1.80)。Windham等[13]研究顯示，uE3、hCG暴露，輔助生殖兒童ASD增加的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于自然生殖者(uE3：aOR=1.21，95%CI：1.06～1.37。hCG：<第10百分位aOR=1.16，95%CI：1.02～1.32；>第90百分位aOR=1.19，95%CI：1.05～1.36)。另外，有關(guān)研究顯示，維生素D3能增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，清除病毒感染，增加血清素和雌激素水平[14]。性激素依賴的生物學(xué)通路異常會(huì)影響輔助生殖兒童ASD的發(fā)展。妊娠期暴露于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)，影響大腦的性激素信號(hào)軸，導(dǎo)致大腦的發(fā)育異常，出現(xiàn)輔助生殖兒童ASD。

2.3輔助生殖因素

輔助生殖技術(shù)是導(dǎo)致輔助生殖兒童ASD的關(guān)鍵因素。Sandin等[15]研究表明，輔助生殖兒童ASD的風(fēng)險(xiǎn)高于自然生殖(RR=1.14，95%CI：0.94～1.39)，與IVF加新鮮胚胎移植相比，經(jīng)手術(shù)提取的精子和新鮮胚胎ICSI兒童ASD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=4.60，95%CI：2.14～9.88)。然而，Lung等[16]研究顯示，輔助生殖治療并未增加兒童ASD的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有關(guān)輔助生殖兒童ASD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有待深入研究。

2.4圍生因素

圍生因素是導(dǎo)致輔助生殖兒童ASD的高危因素，其中早產(chǎn)和低出生體重是兩個(gè)很重要的圍生因素。Goisis等[17]研究表明，輔助生殖嬰兒早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是自然生殖者的3.27倍(95%CI：2.03～5.28)，輔助生殖嬰兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)是自然生殖者的1.70倍(95%CI：1.50～1.92)。早產(chǎn)和低出生體重可出現(xiàn)不同程度的特定腦結(jié)構(gòu)或腦功能損傷，導(dǎo)致兒童ASD的發(fā)生。但是，Zachor等[18]完成的一項(xiàng)研究顯示，以色列人群?jiǎn)翁ポo助生殖和自然生殖嬰兒的早產(chǎn)和低出生體重并無(wú)顯著性差異。

2.5環(huán)境因素

環(huán)境因素也是導(dǎo)致輔助生殖兒童ASD的不可忽視因素。Fountain等[19]研究表明，父母年齡、文化程度、母親分娩年齡和吸煙等是導(dǎo)致輔助生殖兒童ASD的重要因素。在全人群中，最年輕和最年長(zhǎng)父親的后代患有ASD的風(fēng)險(xiǎn)較高，呈現(xiàn)一個(gè)U型的風(fēng)險(xiǎn)模型；而20～34歲母親的輔助生殖兒童ASD的發(fā)病率是自然生殖者的2倍[20-21]。從理論上而言，在各種環(huán)境因素的作用下，一系列易感基因降低了輔助生殖兒童ASD發(fā)病的“閾值”，因各種環(huán)境因素的觸發(fā)則容易出現(xiàn)輔助生殖兒童ASD。

3有關(guān)的發(fā)病機(jī)制

國(guó)外有關(guān)文獻(xiàn)顯示，輔助生殖兒童ASD可出現(xiàn)不同程度的特定腦結(jié)構(gòu)或腦功能損傷[22]。2014年郭輝等研究中有關(guān)理論假說(shuō)提出，因特定的腦結(jié)構(gòu)或腦功能損傷，神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通道的調(diào)節(jié)紊亂可能與輔助生殖兒童ASD存在關(guān)聯(lián)。2018年范彥蓉等研究顯示，輔助生殖兒童的血清多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-minobutyric acid，GABA)和谷氨酸(glutamate，GLU)水平明顯低于自然生殖者。另外，Quaak等[23]研究揭示，接觸神經(jīng)毒性化合物可導(dǎo)致DA、5-HT、GABA和GLU神經(jīng)遞質(zhì)的改變，與輔助生殖兒童ASD有關(guān)，并存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。因此，因特定的腦結(jié)構(gòu)或腦功能損傷，神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通道的調(diào)節(jié)紊亂可能與輔助生殖兒童ASD存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，單獨(dú)或不同組合的每個(gè)危險(xiǎn)因素在輔助生殖兒童ASD中所占的比例很小(<1%)[24]。各種遺傳和環(huán)境因素共同影響著輔助生殖兒童ASD。輔助生殖兒童ASD與遺傳、FSH、uE3、hCG、IVF、ICSI、早產(chǎn)、低出生體重、父母年齡、分娩年齡和吸煙等因素有關(guān)。各種遺傳和環(huán)境因素的交互作用導(dǎo)致輔助生殖兒童出現(xiàn)不同程度的特定腦結(jié)構(gòu)或腦功能的損傷、神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通道的調(diào)節(jié)紊亂，可能是輔助生殖兒童ASD發(fā)病的物質(zhì)基礎(chǔ)[25-26]。