沙庫巴曲纈沙坦鈉片在射血分數降低的心力衰竭老年患者中的臨床應用及其對半乳糖凝集素3的干預作用

王慧，楊洋，費菲，張春娣，李國榮，趙冬艷

（沈陽醫學院附屬第二醫院心內科，沈陽 110002）

射血分數降低的心力衰竭 （heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF） 是多種因素導致的心臟結構和功能異常，是以心室收縮功能障礙為主的一組臨床綜合征，其患病率隨著年齡增長而增加。老年人常因多疾病共存、衰弱、聯合用藥多等因素更易發生心功能惡化，再住院率高，預后不良。神經內分泌系統異常激活導致心肌纖維化、凋亡和重構是心力衰竭 （簡稱心衰） 主要的病理生理機制。現階段，雖以β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等為核心的治療一定程度上阻斷了許多心衰患者的病程發展，但仍有研究［1］顯示，患者再住院率高，1年全因死亡率＞20%。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，研究［2］結果表明，心衰患者應用后可降低心血管病死亡風險和心衰再住院率。研究［3］發現，半乳糖凝集素3 （galectin 3，Gal-3） 在心肌纖維化和重構中起到重要作用，與N末端B型利鈉肽原 （N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP） 聯合監測更有利于評估心衰患者的危險程度和預后［4］。本研究通過觀察HFrEF老年患者應用沙庫巴曲纈沙坦鈉片后Gal-3水平的變化與心臟結構的關系，探討其對心肌重構和生活質量的影響及可能的心臟保護機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象和分組

選擇2018年8月至2019年10月我院收治的符合入選標準的HFrEF患者60例。納入標準:NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級，左心室射血分數 （left ventricular ejection fraction，LVEF） ≤40%，慢性心衰病史≥3個月，年齡＞65歲。排除標準:癥狀性低血壓，高鉀血癥，估算的腎小球濾過率＜30 mL/ （min·1.73 m2），重度肝功能損害，血管性水腫病史，不耐受血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的不良反應，機械性通氣。

將60例HFrEF老年患者隨機分為A組和B組，每組30例。A組在常規抗心衰治療基礎上，在貝那普利停服36 h后轉換為沙庫巴曲纈沙坦鈉片，50 mg/次，2次/d，口服，每2周倍增1次劑量，直至靶劑量 （200 mg/次，2次/d） 或最大耐受劑量，并維持。B組為常規抗心衰治療加貝那普利，貝那普利10～20 mg/d，口服，并維持。對患者持續治療并隨訪6個月，觀察相關指標變化情況。

1.2 觀察指標

1.2.1 生活質量評估:采用疾病特異性生活質量評估表即明尼蘇達心衰生活質量量表 （Minnesota Living with Heart Failure Questionaire，MLHFQ），量化評判HFrEF患者的生活質量。內容包含癥狀體征、社會功能、心理狀態等問題，每項問題5分制，共21項（105分），得分越高則生活質量越低。

1.2.2 血清Gal-3和NT-proBNP濃度的測定:入選患者均在平靜狀態下采集肘靜脈血5 mL，離心，其中3 mL用于酶聯免疫吸附法測定Gal-3，2 mL用于熒光定量法測定NT-proBNP。

1.2.3 超聲心動圖指標:每次測量 3 個心動周期的左心室舒張末期內徑 （left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室后壁厚度 （left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心房內徑 （left atrial diameter，LA），取平均值。以簡化雙平面 Simpson法評定LVEF。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 2組患者臨床資料的比較

對60例入選患者的臨床資料進行比較，包括性別、年齡、危險因素、NYHA心功能分級、心衰基礎疾病和臨床用藥等方面。2組患者比較，臨床資料無統計學差異 （P＞ 0.05）。見表1。

2.2 治療前后2組患者MLHFQ評分和Gal-3、NTproBNP濃度的變化

治療前2組比較，MLHFQ評分和血清Gal-3、NTproBNP濃度無統計學差異 （P＞ 0.05）。與治療前比較，2組患者治療后6個月MLHFQ評分下降，血清NTproBNP、Gal-3濃度下降，差異有統計學意義 （P＜ 0.05）。治療后，A組患者MLHFQ評分和血清NT-proBNP、Gal-3濃度低于B組，差異有統計學意義 （P＜ 0.05）。見表2。

2.3 治療前后2組患者超聲心動圖指標的變化

治療前2組患者比較，超聲心動圖指標無統計學差異 （P＞ 0.05）。與治療前比較，2組患者治療后6個月LA變小 （圖1），LVEF提高，差異有統計學意義（P＜ 0.05），LVEDD和LVPW較治療前均降低，但差異無統計學意義 （P＞ 0.05）。治療后，A組LA低于B組，LVEF高于B組，差異有統計學意義 （P＜ 0.05）。見表3。

3 討論

HFrEF臨床十分常見，常為各種心血管疾病終末階段，其患病率和死亡率均居高不下。隨年齡的增長其患病率迅速增加，70歲以上人群達10%以上，老年患者更易發生低氧血癥、肺水腫和重要臟器低灌注。目前認為，HFrEF的發生、發展與多種因素有關，根據其主要病理生理機制，目前抑制交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統 （reninangiotensin-aldosterone system，RAAS） 過度激活的藥物治療是抗心衰的基本部分，可改善、逆轉心臟重構和心功能持續惡化。同時，眾多體液因子也參與HFrEF進程，如利鈉肽系統具有擴血管、抗RAAS、消除水鈉潴留、改善心臟纖維化等作用。因此，抑制內源性利鈉肽降解或增加外源性利鈉肽成為治療HFrEF的又一重要途徑。腦啡肽酶可降解利鈉肽，抑制這種酶可以提高內源性利鈉肽濃度，起到抗心衰的作用。SYBERTZ等［5］發現，腦啡肽酶被抑制后心房利鈉肽水平明顯升高，起到利尿作用。

表1 2組患者臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

表2 2組患者治療前后MLHFQ評分和血清Gal-3、NT-proBNP濃度的變化Tab.2 Changes in MLHFQ score and serum Gal-3 and NT-proBNP concentrations by group after treatment

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是一種鹽復合物，由纈沙坦分子和腦啡肽酶抑制劑前體藥物AHU377分子按1 ∶1構成［6］。它具有雙作用靶點，一方面抑制腦啡肽酶提高利鈉肽濃度，另一方面阻斷1型血管緊張素受體抑制RAAS激活，發揮協同作用［7］，比單用血管緊張素受體拮抗劑類藥物表現出更強的抗增生和纖維化作用。動物實驗提示，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能夠提高大鼠體內心房利鈉肽濃度。SOLOMON等［8］發現，該藥可使心衰患者心功能分級和左心房容積指數明顯改善。研究［2］表明，該藥改善心衰患者的癥狀和預后。

Gal-3是由活化的巨噬細胞產生并分泌的β半乳糖苷結合蛋白［9］，能夠促進心肌成纖維細胞增殖分泌形成膠原蛋白，巨噬細胞釋放炎性介質，介導心肌纖維化和炎癥，參與心臟重塑［10］。SHARMA等［11］發現，健康小鼠注射Gal-3后發生了心肌重塑。研究［9］發現，Gal-3水平與心肌纖維化嚴重程度正相關；與健康人群比較，慢性心衰患者Gal-3濃度明顯增高，Gal-3高水平表達提示心衰患者住院率和死亡率增高，與嚴重程度相關，對預后有預測價值［12］。以上研究均表明，Gal-3作為心肌纖維化的重要因子，在心臟重塑和心衰發展中有著重要作用，動態監測其濃度變化對評價心衰進展有重要意義。NT-proBNP是目前臨床用于心衰患者診斷、病情嚴重程度和預后評估的可靠指標，可預測心血管事件風險，經治療后其水平未見下降表明預后差。NT-proBNP的分泌與心室壁壓力有關，而Gal-3與此無關，兩者是心衰過程中不同的病理生理變化。DE BOER等［12］的研究發現，在判斷心衰預后價值方面，Gal-3與NTproBNP結合高于二者獨立的價值，可指導心衰治療。NYHA心功能分級易受患者主觀因素影響，而應用MLHFQ評估心衰患者生活質量，能夠較客觀、全面地反映臨床療效。

表3 治療前后2組患者超聲心動圖指標的變化Tab.3 Changes in echocardiographic indexes by group after treatment

圖1 A組治療前和治療后左心房內徑Fig.1 Left atrial diameter before versus after treatment in group A

本研究采用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療HFrEF老年患者，A組中既往使用血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物的患者轉換為使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片，結果提示，與治療前比較，治療后6個月A組患者MLHFQ評分明顯下降，優于B組，說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片可有效改善患者癥狀和體征，提高患者生活質量。治療后6個月A組LA縮小，左心室收縮功能指標LVEF提高，與治療前和治療后B組比較，均有統計學差異；LVPWT、LVEDD均較治療前改善；血清NT-proBNP和Gal-3濃度降低，與治療前和治療后B組比較，均有統計學差異。說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片干預后可有效地降低HFrEF老年患者Gal-3和NTproBNP水平，改善心臟結構。此機制可能與Gal-3參與慢性心衰結構重構的過程，而沙庫巴曲纈沙坦鈉片減弱1型血管緊張素受體效應，增強血管緊張素2受體效應，緩激肽分泌升高，抑制細胞肥大和纖維化，沙庫巴曲纈沙坦鈉片使這一作用增強，下調Gal-3的表達有關。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療HFrEF老年患者可提高患者生活質量和預后，降低血清Gal-3水平，有效改善心臟結構，對心臟有保護作用。