沙庫巴曲纈沙坦治療非射血分數降低心力衰竭療效和安全性的Meta分析

熊波 錢俊 容順康 姚沅清 黃晶

摘 要 目的：系統評價沙庫巴曲纈沙坦治療非射血分數降低心力衰竭（non-HFrEF）的有效性和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網、維普和萬方數據等，檢索時限均為建庫起至2020年2月29日。收集沙庫巴曲纈沙坦（試驗組）對比腎素-血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（對照組）等常規藥物用于治療non-HFrEF的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料后，采用Cochrane偏倚風險評估工具5.3.0對納入文獻質量進行評價，采用Stata 14.0軟件進行Meta分析，并行發表偏倚和敏感性分析。結果：共納入6項RCT，共計5 502例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者心力衰竭再住院率[RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.001]、血肌酐升高發生率[RR=0.78，95%CI（0.67，0.91），P=0.001]均顯著低于對照組，紐約心臟病協會心功能分級改善率[RR=1.25，95%CI（1.10，1.43），P=0.001]、低血壓發生率[RR=1.43，95%CI（1.24，1.65），P<0.001]均顯著高于對照組;兩組患者心血管相關死亡率[RR=0.94，95%CI（0.79，1.12），P=0.481]、全因死亡率[RR=0.95，95%CI（0.83，1.08），P=0.417]、治療后氨基末端腦鈉肽前體水平[WMD=-301.16，95%CI（-602.77，0.44），P=0.050]、左心室射血分數水平[WMD=1.49，95%CI（-1.33，4.32），P=0.300]、高鉀血癥發生率[RR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.070]比較，差異均無統計學意義。發表偏倚和敏感性分析結果均顯示，存在發表偏倚的可能性較大，且部分指標結果不穩定。結論：沙庫巴曲纈沙坦可能會有效降低non-HFrEF患者的心力衰竭再住院率及血肌酐升高發生風險，改善其心功能，但低血壓發生風險較高。上述結果需謹慎解讀。

關鍵詞 沙庫巴曲纈沙坦;非射血分數降低心力衰竭;有效性;安全性;Meta分析

中圖分類號 R541 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）18-2263-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.16

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of sacubitril-valsartan in the treatment of heart failure without reduced ejection fraction （non-HFrEF） patients， and to provide evidence-based reference for its clinical treatment. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang data， during the inception to Feb. 29th， 2020， randomized controlled trials （RCTs） about sacubitril-valsartan （trial group） versus routine medicine as renin-angio- tensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor antagonists （control group） in the treatment of non-HFrEF were collected. After literature screening and data extraction， the quality of included literatures were evaluated with Cochrane bias risk evaluation tool 5.3.0. Meta-analysis was conducted with Stata 14.0 software， and the publication bias analysis and sensitivity analysis were performed. RESULTS： Totally 6 RCTs were included， involving 5 502 patients. Results of Meta-analysis showed that the HF re-hospitalization rate [RR=0.84， 95%CI （0.77， 0.91）， P<0.001] and the serum creatinine elevation rate [RR=0.78， 95%CI （0.67， 0.91）， P=0.001] in trial group were significantly lower than control group. NYHA classification improvement rate [RR=1.25， 95%CI （1.10， 1.43）， P=0.001] and the hypotension rate [RR=1.43， 95%CI （1.24， 1.65）， P<0.001] were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the cardiovascular mortality [RR=0.94， 95%CI （0.79， 1.12）， P=0.481]， all-cause mortality [RR=0.95， 95%CI （0.83， 1.08）， P=0.417]， the levels of NT-proBNP [WMD=-301.16， 95%CI （-602.77， 0.44）， P=0.050] and LVEF [WMD=1.49， 95%CI （-1.33， 4.32）， P=0.300] after treatment， and the hyperkalaemia rate [RR=0.88， 95%CI （0.77， 1.01）， P=0.070] between 2 groups. The results of publication bias analysis and sensitivity analysis showed there was a high possibility of publication bias， and the results of several indexes were not stable. CONCLUSIONS： Sacubitril-valsartan may effectively reduce HF re-hospitalization rate and the risk of elevated serum creatinine in non-HFrEF patients， improve the heart function but the risk of hypoten- sion is high. The results should be interpreted carefully.

KEYWORDS? ?Sacubitril-valsartan; Heart failture without reduced ejection fraction; Efficacy; Safety; Meta-analysis

心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，全球現約有1億患者，其中位生存期與惡性腫瘤相近，嚴重患者的1年病死率高達50%，嚴重威脅人類健康[1]。其中，非射血分數降低心力衰竭（Heart failure without reduced ejection fraction，non-HFrEF）約占心力衰竭的50%，包括射血分數中間值心力衰竭[HFmEF，左心室射血分數（LVEF）為 40%～49%]和射血分數保留心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%），其致殘率和病死率與射血分數降低心力衰竭（HFrEF）相當[2-3]。目前，non-HFrEF患者的治療藥物主要包括β受體阻滯藥、腎素-血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）和醛固酮受體拮抗藥。盡管已有研究證實上述藥物能夠為HFrEF患者帶來長期獲益[4-7]，但這些藥物并不能改善non-HFrEF患者的心力衰竭癥狀、生存質量、心力衰竭再住院率及病死率[8-10]。因此，目前臨床仍然缺乏治療non-HFrEF的有效方法。

沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲與纈沙坦混合制成的一種復合制劑，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）和腦啡肽酶而發揮治療作用，該藥有效地解決了單用腦啡肽酶抑制劑致患者血管緊張素水平升高，而利鈉肽血管舒張作用有限的問題，具有更強的抗心力衰竭作用[11-12]。有研究發現，沙庫巴曲纈沙坦能夠有效降低non-HFrEF患者的左心房容積，顯著改善其心功能分級[13];但也有研究認為，沙庫巴曲纈沙坦并不能有效改善non-HFrEF患者的遠期預后[14]。目前，關于沙庫巴曲纈沙坦治療non-HFrEF的臨床證據仍然較少，且存在爭議[13-14]。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了沙庫巴曲纈沙坦治療non-HFrEF的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 需要接受治療的non-HFrEF患者。non-HFrEF診斷標準：①具有典型的乏力、氣促、呼吸困難等心力衰竭癥狀;②氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平增高;③LVEF≥40%[15]。患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預措施 在使用利尿藥、β受體阻滯藥等常規治療藥物的基礎上，試驗組患者加用沙庫巴曲纈沙坦，對照組患者加用ACEI/ARB類藥物（如纈沙坦、雷米普利、依那普利等）;用法用量不限。

1.1.4 結局指標 ①心力衰竭再住院率;②心血管相關死亡率;③全因死亡率;④紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級改善率;⑤治療后NT-proBNP水平;⑥治療后LVEF水平;⑦低血壓發生率;⑧高鉀血癥發生率;⑨血肌酐升高發生率。

1.1.5 排除標準 ①非RCT;②未報道上述指標或重復發表的文獻;③動物實驗、個案報道、會議論文;④未獲得原文或相關數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網、維普網和萬方數據等。中文檢索詞為“非射血分數降低心力衰竭”“射血分數中間值心力衰竭”“射血分數保留心力衰竭”“沙庫巴曲纈沙坦”“諾欣妥” “LCZ696”;英文檢索詞為“Heart failure without reduced ejection fraction” “Heart failure with preserved ejection fraction” “Heart failure with mid-range ejection fraction” “Sacubitril-valsartan” “Novental”“LCZ696”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2020年2月29日。

1.3 文獻篩選、資料提取與文獻質量評價

由2名研究者根據納入與排除標準篩選文獻并相互核對，如有爭議則經第三方協商解決。提取資料包括第一作者、發表年份、發表國家、心力衰竭類型、患者例數、性別、年齡、干預措施、隨訪時間、結局指標等。采用Cochrane偏倚風險評估工具5.3.0對納入文獻質量進行評價，主要包括隨機化方法、分配及隱藏方法、盲法、結果完整性、選擇性報道結果、其他偏倚來源;每項均分為低風險、不確定和高風險[16]。

1.4 統計學方法

采用Stata 14.0軟件進行Meta分析，采用Rev Man 5.3軟件進行偏倚風險評價。計數資料以相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示;計量資料以加權均數差（WMD）及其95%CI表示。采用I 2檢驗和Q檢驗評價異質性。I 2>50%或P≤0.10表示各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析;反之，則采用固定效應模型進行分析。采用倒漏斗圖和Eggers檢驗評價發表偏倚;采用Stata 14.0軟件進行敏感性分析以評價研究結果的穩定性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關文獻246篇，瀏覽題目和摘要，進一步閱讀全文后，最終納入6項研究[13-14，17-20]，共計5 502例患者，其中試驗組2 730例、對照組2 772例。文獻篩選流程圖見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

所有研究[13-14，17-20]均為RCT;5項研究[13-14，17-18，20]報道了隨機化方法，包括隨機數字表法[18，20]、計算機隨機法[13-14，17];3項研究[13-14，20]提及分配隱藏方法;2項研究[13-14]提及雙盲法;2項研究[13-14]明確無其他偏倚來源;所有研究[13-14，17-20]統計學方法均正確且結果完整;2項研究[13-14]為低風險，4項研究[17-20]為不確定，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心力衰竭再住院率 5項研究[14，17-20]報道了心力衰竭再住院率，各研究間無統計學異質性（P=0.332，I 2=12.9%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者心力衰竭再住院率顯著低于對照組[RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.001]。

2.3.2 心血管相關死亡率 4項研究[13-14，19-20]報道了心血管相關死亡率，各研究間無統計學異質性（P=0.879，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者心血管相關死亡率比較，差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI（0.79，1.12），P=0.481]。

2.3.3 全因死亡率 4項研究[13-14，17，20]報道了全因死亡率，各研究間無統計學異質性（P=0.698，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者全因死亡率比較，差異無統計學意義[RR=0.95，95%CI（0.83，1.08），P=0.417]。

2.3.4 NYHA心功能分級改善率 4項研究[13-14，18-19]報道了NYHA心功能分級改善率，各研究間無統計學異質性（P=0.114，I 2=49.5%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者NYHA心功能分級改善率顯著高于對照組[RR=1.25，95%CI（1.10，1.43），P=0.001]（因文獻[13-14]中有部分患者未完成NYHA心功能分級評估，故圖中患者例數與表1不一致）。

2.3.5 治療后NT-proBNP水平 3項研究[13，18，20]報道了治療后NT-proBNP水平，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=97.3%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者治療后NT- proBNP水平比較，差異無統計學意義[WMD=-301.16，95%CI（-602.77，0.44），P=0.050]。

2.3.6 治療后LVEF水平 4項研究[13，18-20]報道了治療后LVEF水平，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=90.5%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，兩組患者治療后LVEF水平比較，差異無統計學意義[WMD=1.49，95%CI（-1.33，4.32），P=0.300]。

2.3.7 低血壓發生率 2項研究[13-14]報道了低血壓發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.200，I 2=39.2%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者低血壓發生率顯著高于對照組[RR=1.43，95%CI（1.24，1.65），P<0.001]。

2.3.8 高鉀血癥發生率 2項研究[13-14]報道了高鉀血癥發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.298，I 2=7.5%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，兩組患者高鉀血癥發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.070）（因文獻[14]中有部分患者在隨訪過程中未完成血鉀檢測，故圖中患者例數與表1不一致）。

2.3.9 血肌酐升高發生率 2項研究[13-14]報道了血肌酐升高發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.391，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，試驗組患者血肌酐升高發生率顯著低于對照組[RR=0.78，95%CI（0.67，0.91），P=0.001]。

2.4 發表偏倚分析

以心力衰竭再住院率、全因死亡率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖13。由圖13可知，各研究散點雖然均在倒漏斗圖范圍內，但分布不均，偏向一側，提示本研究存在發表偏倚的可能性較大;進一步行Eggers檢驗，結果顯示，心力衰竭再住院率（P=0.004）和全因死亡率（P=0.045）的P值均小于0.1，提示本研究存在發表偏倚的可能性較大，詳見圖14。

2.5 敏感性分析

以心力衰竭再住院率、心血管病相關死亡率、全因死亡率和NYHA心功能分級改善率等為指標進行敏感性分析。在逐一剔除各研究后，所得統計學結果與剔除前比較均無顯著變化，提示結果穩定可靠。對其余結局指標進行敏感性分析，結果顯示，因納入研究的數量較少，剔除后所得統計學結果與剔除前比較發生顯著變化，提示結果不穩定，需謹慎解讀。

3 討論

non-HFrEF的發病機制尚未完全明確，可能與心室舒張功能障礙、早期收縮功能異常及神經內分泌系統受損有關[21-23]。在病理生理狀態下，心房腦鈉肽水平升高是早期收縮和舒張功能異常的代償反應，可通過利尿排鈉、擴張血管、抑制腎素和醛固酮釋放等機制來改善心力衰竭的臨床癥狀和心臟重構[11，23]。但有研究認為，在non-HFrEF早期，利鈉肽系統存在不同程度的受損，并在心力衰竭發生和發展過程中扮演重要角色[24-25]。沙庫巴曲纈沙坦具有雙重作用靶點，一方面可抑制人體RASS系統活性，減輕水鈉潴留和交感神經過度激活;另一方面還可通過抑制腦啡肽酶生成，降低利鈉肽降解，增強利鈉肽系統活性，從而發揮抗心力衰竭的作用[12，26]。因此，理論上與ACEI/ARB類藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦對non-HFrEF患者可能更為有效[14]。但目前關于沙庫巴曲纈沙坦治療non-HFrEF的臨床研究較少，且在心力衰竭癥狀及心功能改善、長期預后影響等方面仍存在爭議[13-14]。

本研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低non-HFrEF患者的心力衰竭再住院率并提高其NYHA心功能分級改善率;但實驗室指標（治療后NT-proBNP水平和治療后LVEF水平）和長期預后指標（心血管相關死亡率和全因死亡率）等方面均無顯著差異，這提示沙庫巴曲纈沙坦可能會為non-HFrEF患者帶來短期獲益，但是否能降低其遠期病死率，仍需進一步探討。安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦可降低血肌酐升高的發生風險，這提示該藥對腎功能異常患者可能更有益。但沙庫巴曲纈沙坦引起的低血壓發生率較高，因此在使用過程中需密切關注患者的血壓變化。此外，兩組患者高鉀血癥發生率比較，差異無統計學意義。其原因可能與沙庫巴曲纈沙坦含有纈沙坦成分有關（該成分可引起血鉀升高），因此在使用過程中需密切關注患者血鉀水平。

本研究的局限性：（1）納入的研究數量有限，且部分研究病例數較少;（2）部分研究未闡明盲法及分配隱藏方案，可能造成混雜偏倚;（3）部分指標（如NT-proBNP、LVEF）的研究數量較少，未行發表偏倚評估，且敏感性分析提示結果不穩定，故需謹慎解讀。可見，本研究所得結論尚需更多大樣本、高質量的RCT進一步證實。

參考文獻

[ 1 ] 顧東風，黃廣勇，吳錫桂，等.中國心力衰竭流行病學調查及其患病率[J].中華心血管病雜志，2003，31（1）：3-6.

[ 2 ] LAM CS，DONAL E，KRAIGHER-KRAINER E，et al. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail，2011，13（1）：18-28.

[ 3 ] RICKENBACHER P，KAUFMANN BA，MAEDER MT，et al. Heart failure with mid-range ejection fraction：a distinct clinical entity： insights from the trial of intensified versus standard medical therapy in elderly patients with congestive heart failure（time-chf）[J]. Eur J Heart Fail，2017，19（12）：1586-1596.

[ 4 ] BUTLER J，FONAROW GC，ZILE MR，et al. Developing therapies for heart failure with preserved ejection fraction：current state and future directions[J]. JACC Heart Fail，2014，2（2）：97-112.

[ 5 ] GHEORGHIADE M，LARSON CJ，SHAH SJ，et al. Developing new treatments for heart failure：focus on the heart[J]. Circ Heart Fail，2016. DOI：10.1161/CIRCHE- ARTFAILURE.115.002727.

[ 6 ] MASSIE BM，CARSON PE，MCMURRAY JJ，et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. N Engl J Med，2008，359（23）：2456-2467.

[ 7 ] PONIKOWSKI P，VOORS AA，ANKER SD，et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology（ESC）developed with the special contribution of the Heart Failure Association（HFA）of the ESC[J]. Eur Heart J，2016，37（27）：2129-2200.

[ 8 ] HERNANDEZ AF，HAMMILL BG，OCONNOR CM， et al. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure：findings from the optimize-HF（organized program to initiate lifesaving treatment in hospitalized patients with heart failure）registry[J]. J Am Coll Cardiol，2009，53（2）：184-192.

[ 9 ] KOSMALA W，ROJEK A，PRZEWLOCKA-KOSMALA M，et al. Effect of aldosterone antagonism on exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol，2016，68（17）：1823-1834.

[10] KHAN MS，FONAROW GC，KHAN H，et al. Renin-angiotensin blockade in heart failure with preserved ejection fraction：a systematic review and meta-analysis[J]. ESC Heart Fail，2017，4（4）：402-408.

[11] JHUND PS，MCMURRAY JJV. The neprilysin pathway in heart failure：a review and guide on the use of sacubitril/valsartan[J]. Heart，2016，102（17）：1342-1347.

[12] CAMPBELL DJ. Long-term neprilysin inhibition-implications for ARNIs[J]. Nat Rev Cardiol，2017，14（3）：171-186.

[13] SOLOMON SD，ZILE M，PIESKE B，et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction：a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet，2012，380（9851）：1387-1395.

[14] SOLOMON SD，MCMURRAY JJV，ANAND IS，et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction[J]. N Engl J Med，2019，381（17）：1609-1620.

[15] 王華，梁延春.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

[16] HIGGINS JP，ALTMAN DG，G?TZSCHE PC，et al. The cochrane collaborations tool for assessing risk of bias in randomised trials[J]. BMJ，2011. DOI：10.1136/bmj.d5928.

[17] TUMASYAN LL，ADAMYAN K，CHILINGARYAN A，et al. Comparative efficacy of renin-angiotensin aldesteron system modulators and angiotensin receptor neprilyzin inhibitor in chronic heart failure with mid-ranged and preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail，2019. DOI：10.1002/ejhf.1488.

[18] 王國坤.沙庫巴曲纈沙坦鈉片對射血分數中間值心力衰竭患者療效及預后的影響分析[J].海峽藥學，2019，31（11）：176-177.

[19] 石宇杰，王劍飛，韓運峰，等.沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留心功能衰竭的療效研究[J].中國循證心血管醫學雜志，2020，12（1）：83-86.

[20] 陳存芳，賈博，江珊，等.沙庫巴曲纈沙坦對射血分數中間值心力衰竭患者療效及預后的分析[J].中國新藥與臨床雜志，2020，39（2）：88-92.

[21] ZILE MR，BAICU CF，GAASCH WH. Diastolic heart failure：abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle[J]. N Engl J Med，2004，350（19）：1953-1959.

[22] KRAIGHER-KRAINER E，SHAH AM，GUPTA DK，et al.Impaired systolic function by strain imaging in heart failure with preserved ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol，2014，63（5）：447-456.

[23] MCKIE PM，SCHIRGER JA，COSTELLO-BOERRIGTER LC，et al. Impaired natriuretic and renal endocrine response to acute volume expansion in pre-clinical systolic and diastolic dysfunction[J]. J Am Coll Cardiol，2011，58（20）：2095-2103.

[24] GARDNER DG，CHEN S，GLENN DJ，et al. Molecular biology of the natriuretic peptide system：Implications for physiology and hypertension[J]. Hypertension，2007，49（3）：419-426.

[25] DANIELS LB，MAISEL AS. Natriuretic peptides[J]. J Am Coll Cardiol，2007，50（25）：2357-2368.

[26] MCMURRAY JJ，PACKER M，DESAI AS，et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004.

（收稿日期：2020-04-22 修回日期：2020-07-30）

（編輯：陳 宏）