離子液體的生物活性及其在醫學研究中的研究前景

王芮 黃琳 宋文靜 王存鑫 唐一梅

摘 要：離子液體是一種具有特殊屬性的化合物，可用于許多研究領域，得到科學研究者的廣泛關注。本文綜述了離子液體的抗菌活性、抗癌活性、生物降解及毒性，明確了離子液體可用于醫藥研究中。

關鍵詞：離子液體;生物活性;抗菌活性;抗癌活性

離子液體是由有機陽離子和無機或有機陰離子組成的一種低溫熔鹽，由于其獨特的物理化學屬性，如非常寬的液態范圍、幾乎無蒸汽壓、溶解性、表面活性等的可設計性等[1-6]。目前，離子液體作為反應介質、催化劑、模板劑、萃取劑等均顯示了良好的應用前景，特別是帶有特定官能團的離子液體更是具備不可估量的優勢。Rogers R.D.依據離子液體應用方向的發展，將其分為第一、二、三代離子液體[7]，第一代離子液體是可作為功能性溶劑的離子液體;第二代是可作為功能性材料的離子液體;第三代離子液體為具有一定生物活性、良好物理性質的離子液體，即通過選擇具有不同性質的陰陽離子獲得“可調”的物理化學性質，制備具有特殊生物活性、良好理化性質的離子液體，其屬于第三代離子液體。近期，從美國食品與藥品管理局的觀點看，藥物離子液體也許被認可[8]。

本文綜述了離子液體的生物活性、抗菌活性、抗癌活性，旨在讓更多的醫藥研究者關注離子液體在藥物研究中的應用。

1 離子液體的生物活性依賴于有機體

據文獻報道，離子液體不同級別的生物體都有影響，如從單一的蛋白質類到更高等的多細胞生物。

離子液體具有明顯高的生物利用度，其生物活性從一個生物體到另一個生物體之間發生改變，但在所有的生物系統中，水起到了至關重要的。因此，水溶性與離子液體的生物活性有關，離子液體被稱為“可設計的溶劑”，其溶解性與其結構密不可分，陽離子或陰離子的結構不同，其因具有不同的水溶性。

陰離子相同，陽離子不同，水溶性不同。如酰胺陰離子（NTf2ˉ）的離子液體，陽離子不同，其水溶性大小順序如下：咪唑類﹥吡咯類﹥吡啶類﹥哌啶類，其受離子液體陽離子大小的影響，并在一定程度上受類芳香性的影響。陽離子相同，陰離子不同，其水溶性存在差別。小體積無機陰離子與咪唑陽離子構成的離子液體性質研究結果表明，如當陽離子為咪唑陽離子時，由于氯離子（Cl-），溴離子（Br-），和四氫硼酸鹽陰離子（BF4-）與水分子強烈的相互作用，增加了對應離子液體的水溶性;疏水的六氟磷陰離子（PF6-）不能與水形成穩定的相互作用，導致其對應的離子液體的水溶性低。總之，離子液體的水溶性受陰陽離子與水相互作用的雙重影響。

離子液體的生物活性被證實取決于其水化狀態，并建立了臨界水合數。每個離子周圍大約有七個水分子，離子液體水溶液的生物效應與離子性質無關，前六個水分子與離子對形成強烈的相互作用。當水分子與離子液體比例不超過一到三時，離子液體溶液保留了極性離子網絡。在稀溶液中，水分子包圍離子液體網絡，導致其拉伸，直至破壞。親水性陰離子，如Cl-，留在水溶液中，而疏水、大體積的PF6ˉ在脂/水邊界形成膜。在疏水性[NTf2]-的情況下，陰離子跟隨咪唑陽離子進入脂質雙層，并位于磷脂尾和磷脂極性之間的交界區域。

離子液體生物活性基礎研究分析表明，其對生物體的依賴很強。因此，在常規離子液體[C4MIM][NTf2]的情況下，EC50的實驗值為：500和1170μM培養HeLa和IPC-81細胞;30μmol·kg-1干土壤對跳蟲的生殖抑制作用;50μM對藻柵藻的抑制作用;380μM對淡水浮萍生長的抑制作用。

2 離子液體作為抗菌和抗真菌藥物

離子液體的抗菌活性很快引起了研究者的關注。當許多類型的離子液體抑制各種細菌和真菌物種的生長，離子液體的醫學和工業潛力已經顯現。咪唑、吡啶、吡咯烷、哌啶、銨離子和其他離子液體抑制致病性和非致病性細菌和真菌的生長。

從生物技術的方面分析，離子液體溶劑的毒性可能成為制約離子液體應用的問題。咪唑離子液體對益生菌-弗氏丙酸桿菌亞種有毒害作用;預處理木質纖維素生物質水解液中乙酸-1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽（[C2MiM][Oac]）對啤酒酵母生長和產乙醇的抑制作用;小劑量（≤5%）加入1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑甲基膦酸酯，導致從呼吸到發酵的代謝轉換;在較高濃度下，離子液體抑制酵母生長。

從醫學角度來看，微生物對現有藥物的不斷進化是一個緊迫的問題，一種全新的可能的抗菌藥物的研究，即有針對性地嘗試開發用于醫學目的的抗菌離子液體。如將氨芐西林離子液體與氨芐西林鈉的活性進行比較清楚地表明：使用離子液體作為抗菌劑具有一定優勢。更多的離子液體研究已經證明了令人意想不到的抑制效果，如低濃度[C16MIM]Cl對多藥耐藥熱帶念珠菌的生長具有強的抑制作用;而1-烷基-3-甲基咪唑氯化物、溴化物和碘化物對浮游和生物膜細菌和真菌均具有活性;1-烷基-3-甲基咪唑富馬酸鹽具有很高的抗菌潛力;具有偶氮陰離子的銨離子被認為是強有力的抗菌和抗真菌物質;羥胺離子液體類對金黃色葡萄球菌、傷寒沙門菌和霍亂弧菌等人體病原菌具有高度的活性，而磷菌素對眼部病原體具有廣譜的抗菌活性。值得注意的是，三苯胺胺離子液體類，自組裝成納米結構，顯示出對革蘭氏陽性菌的有效活性。

然而，離子液體在醫學中的廣泛應用可能帶來的負面影響不容忽視。離子液體耐受性增加是生物技術相關微生物的一個優勢，在病原菌和真菌中，它可能成為一個重大的困難。

3 離子液體作為抗癌藥物

一種物質的細胞毒性是其生物活性的一種形式，許多離子液體對各種細胞的細胞毒性的研究已被報道，涉及到無脊椎動物和脊椎動物的正常和癌細胞。

離子液體的細胞毒性取決于其結構，濃度從微摩爾到毫摩爾范圍變化很大。研究者對常用陽離子進行比較發現，膽堿類離子液體在總體上表現出低的細胞毒性，當然，離子液體的毒性也受其他外部因素影響，如細胞類型。由于離子液體的細胞毒活性變得明顯，研究者開始研究離子液體作為抗癌藥物的可能應用。依據離子液體的結構可設計性，可設計出具有制抗癌活性和減少對人體有機體毒性小的離子液體很有吸引力。但是，目前使用離子液體作為抗癌藥物的可能性的基礎研究還不完整的。

4 離子液體在醫藥方面的研究前景

離子液體因具有不同于其他化合物的特殊屬性，不同的研究者依據其在研究中的作用，定義離子液體是一種溶劑、一種表面活性劑、一種催化劑、一種藥物等。雖然離子液體的應用很廣，但是其在醫學研究領域的研究相對較少。目前將離子液體用于抗菌、抗癌藥物等的研究結果表明，其存在醫學領域的應用存在一定的應用價值及潛力，但是有關基礎研究及應用研究數據還不足。

參考文獻：

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[7]Rogers，R.D.;Seddon，K.R.Ionic Liquids-solvents of the Future[J].Science 2003，302：792-793.

[8]Shamshina，J.L.;Kelley，S.P.;Gurau，G.;Rogers，R.D.Develop Ionic Liquid Drugs[J].Nature 2015，528：188-189.

基金項目：陜西省大學生創新創業訓練計劃項目（201825054）、西安醫學院大學生創新創業訓練項目（2018DC-54）

作者簡介：王芮，女，本科在讀。

指導教師：唐一梅（1979—），女，博士，副教授，研究方向：離子液體在藥學研究中的應用。