沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低性心衰患者血漿去甲腎上腺素和血清心肌肌鈣蛋白I水平的影響研究

羨微微，劉桂清

1.錦州醫科大學齊齊哈爾醫學院附屬第一醫院研究生培養基地(齊齊哈爾 161041)；2.齊齊哈爾醫學院附屬第一醫院(齊齊哈爾161041)

心衰主要是指各種心臟疾病的終末階段表現，隨著人口老齡化問題的日益凸顯，心衰的發病率與日俱增，且具有極高的致殘率以及致死率，是嚴重威脅人類生命健康安全的重大疾病之一[1]。其中射血分數降低性心衰(Ejection fraction reduction heart failure，HFREF)主要是指射血分數(Ejection fraction，EF)≤45%的一類心衰，在所有心衰中占有一定的比例。目前臨床普遍認為心室重構是心衰發生、發展的重要機制，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經系統均與心室重構密切相關，因此，RAAS以及交感神經系統抑制劑成為心衰治療的重要靶點，并衍生出了血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑以及醛固酮受體拮抗劑等藥物[2]。上述藥物雖然在治療心衰方面具有一定的效果，但預后并不十分理想。由此可見，尋找一種更為安全有效的藥物顯得尤為重要。沙庫巴曲纈沙坦是近年來所開發的一種抗心衰藥物，具有血管緊張素Ⅱ受體以及腦啡肽酶雙重抑制作用，有利于增強機體內的利鈉肽系統，抑制RAAS的過度激活，進一步發揮心臟保護作用[3-4]。目前，臨床上關于沙庫巴曲纈沙坦治療心衰效果的研究并不少見，但未見該藥對HFREF患者血漿去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)和血清心肌肌鈣蛋白I(Cardiac troponin I，cTnI)水平影響的相關研究。鑒于此，本文通過研究該藥對上述患者血漿NE和血清cTnI水平的影響，旨在提高HFREF的治療水平，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 將醫院內科從2018年9月至2019年2月收治的56例HFREF患者納入研究。將其以隨機數字表法分為試驗組和對照組，對照組30例，試驗組26例。其中對照組男18例，女12例，年齡42～76歲，平均(53.69±4.74)歲；疾病類型：缺血型心肌病17例，擴張型心肌病13例；合并基礎疾病：高血壓15例，高脂血癥18例，糖尿病9例。試驗組男14例，女12例，年齡40～77歲，平均(54.02±4.58)歲；疾病類型：缺血型心肌病15例，擴張型心肌病11例；合并基礎疾?。焊哐獕?4例，高脂血癥19例，糖尿病10例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，均衡可比。病例納入標準：①所有受試者均與《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中所制定的心衰診斷標準相符；②左心室射血分數(LVEF)≤45%；③紐約心臟協會(NYHA)分級均為Ⅱ-Ⅳ級。排除標準：①合并嚴重心臟瓣膜病或先心病或肺源性心臟病以及心包炎等疾病者；②伴有急性失代償心衰者；③對本研究相關藥物過敏者；④入院前即已發生血管性水腫者；⑤研究過程中退出或失訪者；⑥妊娠女性。所有受試者均在知情同意書上簽字，并獲批于醫院倫理委員會。

2 研究方法

2.1 治療方式：兩組均予以常規抗心衰治療，主要內容包括β受體阻滯劑，利尿劑，強心等。在此基礎上對照組用鹽酸貝那普利(國藥準字H20030514)治療，使用劑量為10 mg/次，1次/d。試驗組增用沙庫巴曲纈沙坦(國藥準字J20171054)治療，使用劑量為50 mg/次，2次/d。兩組均進行為期6個月的治療。

2.2 血漿NE以及血清cTnI水平檢測：分別于治療前1 d以及治療后1個月分別采集所有受試者的靜脈血5 ml，以上轉發光免疫分析儀(購自北京熱景生物技術服務有限公司)完成血清cTnI水平檢測。以酶聯免疫吸附法完成血漿NE水平檢測，具體操作遵循試劑盒說明書完成，相關試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

2.3 超聲心動圖檢查：分別于治療前1 d以及治療后1個月采用飛利浦EPIQ7心臟超聲儀測定患者心功能狀況，相關指標包括LVEF、左心房內徑(Left atrium，LA)及左心室舒張末期內徑(Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。每次測量 3 個心動周期，以平均值作為最后結果。

3 觀察指標 比較治療前以及治療后1個月兩組血漿NE以及血清cTnI水平，治療前以及治療后6個月的心功能指標變化情況，6個月內再次住院次數以及累計住院時間，不良反應發生情況。不良反應涵蓋低血壓，干咳，高血鉀，血管性水腫，急性腎功能異常。

結 果

1 兩組治療前后血漿NE與血清cTnI水平比較 治療后兩組血漿NE與血清cTnI水平均低于治療前，且試驗組血漿NE與血清cTnI水平均低于對照組，兩組比較有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血漿NE與血清cTnI水平比較

2 兩組治療前后心功能指標水平比較 治療后兩組LVEF水平均高于治療前，且LA、LVEDD低于治療前；試驗組LVEF高于對照組，而LA、LVEDD低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標水平比較

3 兩組住院次數以及累計住院時間比較 試驗組住院次數以及累計住院時間均少于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組住院次數以及累計住院時間比較(次)

4 兩組不良反應比較 試驗組及對照組在各項不良反應發生率方面對比差異無統計學意義(均P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較[例(%))

討 論

HFREF屬于臨床上較為常見的一種進行性惡化心血管疾病，嚴重威脅患者的身體健康，給家庭以及社會帶來了極大的負擔[6]。盡管臨床診療技術日益進步，但HFREF的發病率以及病死率仍居高不下，已受到廣泛的關注。沙庫巴曲纈沙坦是目前臨床上用以治療HFREF的新型藥物，主要是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑中的纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體AHU377根據1∶1的摩爾比合成，因此具備血管緊張素Ⅱ受體拮抗以及腦啡肽酶抑制劑的雙重作用[7-9]。此外，HFREF患者血漿NE長期處于較高水平會加重心室后負荷，從而引起血流動力學發生紊亂。由此可見血漿NE濃度和HFREF病情嚴重程度密切相關，即血漿NE濃度越高，HFREF患者病情越嚴重[10-11]。與此同時，HFREF發病過程中，患者的血清cTnI含量急劇上升，其濃度和心肌細胞損傷程度密切相關，數值越高預示著心肌細胞損傷越嚴重[12-13]。血清cTnI具有較高敏感度和特異度，在臨床檢測中有逐漸替代心肌酶譜的趨勢。因此，本研究通過評價沙庫巴曲纈沙坦對HFREF患者血漿NE和血清cTnI水平的影響，明確沙庫巴曲纈沙坦應用于HFREF患者中的療效。

本文結果發現，沙庫巴曲纈沙坦對HFREF患者血漿NE和血清cTnI水平均有顯著的改善作用。這在既往相關研究中得以證實[14]，提示了沙庫巴曲纈沙坦可有效降低HFREF患者血漿NE和血清cTnI水平。分析原因，筆者認為沙庫巴曲纈沙坦能夠抑制血管緊張素Ⅱ以及降低醛固酮的釋放，同時提高緩激肽水平。而緩激肽具有抑制細胞生長，擴張血管，減輕氧化應激反應，促進纖溶等效果。且可在一定程度上改善心臟前、后負荷，增加心輸出量，減少心肌耗氧量，減輕心肌缺血，增加心肌灌注，從而促進心血管重塑的逆轉，預防心肌損傷的加劇，最終達到有效調節血漿NE以及血清cTnI水平的目的。此外，試驗組治療后各項心功能指標水平均得以顯著改善。究其原因，沙庫巴曲纈沙坦能夠調節心血管穩態，抑制腦啡肽酶和AT1受體，并合成LBQ657，加快腦啡肽酶的降解，增加BNP濃度，減輕心臟負荷，從而提高LVEF，改善LA、LVEDD等心功能指標。然而，陳莉等的研究報道指出：沙庫巴曲纈沙坦應用于HFREF的治療中，患者治療后LVEF水平為(46.7±9.2)%，LVEDD水平為(52.6±6.7)mm，這和本研究結果存在明顯的差異。而導致上述差異發生的主要原因可能和納入對象的病情嚴重程度不同以及年齡階段不一致有關。值得臨床重點關注。另外，試驗組住院次數以及累計住院時間均少于對照組。這提示了沙庫巴曲纈沙坦可顯著減少HFREF患者的住院次數，縮短住院時間。其中主要原因可能在于：沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦能夠對血管緊張素Ⅱ受體和血管緊張素Ⅰ型受體的互相結合進行抑制，從而改善心室重構。而腦啡肽酶抑制劑可通過水解利鈉肽，從而促使機體內源性利鈉肽含量上升，實現了水鈉狀態的平衡，穩定血壓，改善心肌重構以及靶器官的保護作用[15-16]。此外，相較于貝那普利而言，沙庫巴曲纈沙坦不會提高血管性水腫、腎功能損害、咳嗽、高血鉀等不良癥反應發生風險，基本不影響血肌酐和心率等指標，但容易出現癥狀性低血壓，值得臨床重點關注。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦應用于HFREF的治療中，可明顯調節血漿NE、血清cTnI水平，改善心功能參數，具有較好的安全性。