沙芬酰胺催化新技術的開發與應用

肖映春

摘 要：[目的]開發沙芬酰胺新催化技術，提高收率，減少雜質，實現清潔生產。[方法]以對羥基苯甲醛，間氟溴芐和L-丙氨酰胺鹽酸鹽為主要原料，開發新催化技術。[結果]原料、催化劑、催化合成方法、簡化操作，提高收率、減少雜質，實現清潔生產。[結論]該方法反應條件溫和、催化選擇性和效率高，操作安全、收率高，雜質少，可作為沙芬酰胺新催化技術開發應用。

關鍵詞：沙芬酰胺;催化;高收率;清潔生產

帕金森疾病是一種比較常見的神經科疾病，老年人群里是帕金森疾病的主要罹患人群。據世界帕金森病協會資料顯示：全球現有超過400-600萬帕金森病患者，中國帕金森病的診斷標準（2016版）揭示，在我國65歲以上人群的患病率為1700/10萬;70歲以上帕金森綜合癥患病率達3%～5%。普通人認為動作遲緩和顫抖是衰老的正常表現，沒有給予足夠的認識，最新研究已證實這些癥狀不是簡單的衰老現象，大部分是帕金森病這一神經退行性病變的臨床表現。隨年齡增長而升高，慢性疾病發生率速度超越的慢性疾病管理策略。中國每年帕金森病新發病例近10萬人，在中國養老產業的起步期，慢性疾病管理不足，已成為影響老年人健康的重要疾病之一。

近年來，全球七大藥品市場抗帕金森病藥市場主要品種是普拉克索、復方左旋多巴芐絲肼為主的10個藥物。而這幾個藥物均已上市場10年以上，在抗帕金森新藥上市乏力的影響下，該類藥物市場一直低迷，2015年美國FDA批準了左旋多巴卡比多巴新劑型，分別是艾伯維的Duopa和益邦制藥的Rytary，這僅是釋藥技術和給藥技術的進步，提高了患者的依從性，對于總體市場增長動力仍然不足。

2017年3月22日FDA批準了意大利贊邦集團（Zambon）及Newron生物制藥公司的單氨氧化酶B抑制劑沙芬酰胺（Safinamide），用于延長左旋多巴療效，商品名Xadago。這也是美國在十多年來首個獲批用于治療帕金森病的新化學實體。

沙芬酰胺是一種新型單胺氧化酶B（MAO-B）選擇性抑制劑，通過阻斷神經元上電壓依賴式鈉離子通道，進而調控谷氨酸釋放。該藥推薦與左旋多巴或者其他帕金森藥物合用，用于特發性帕金森病中晚期治療。可延長左旋多巴有效時間并沒有不自主運動副作用。而多項臨床試驗表明，Xadago可在短期內有效控制帕金森患者運動障礙和運動失調癥狀，療效可維持2年。一項為期6個月的雙盲對照試驗結果顯示，Xadago可顯著性減少帕金森患者運動癥狀波動（on-off時間），并降低相關運動障礙發生風險。

1 國內外研究現狀及技術對比

目前沙芬酰胺的合成路線有以下幾條：

以對羥基苯甲醛以及間氟氯芐為原料，經席夫堿，還原得到最終化合物，這方法原料易得，且工藝簡單，易于大規模生產。本產品的研發是在路線三的基礎上進行綠色化技術改造，開發了一條適合工業化生產的路線，并申請了多項專利，大大降低了成本，取得了良好的經濟效益。

2 實驗內容

2.1 實驗儀器及試劑

沙芬酰胺合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質聯用儀、Melting Point B-545 熔點儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。沙芬酰胺合成中所要用到的試劑包括：對羥基苯甲醛，間氟溴芐和L-丙氨酰胺鹽酸鹽等。

2.2 試驗方法

向300mL四口燒瓶中加入100mL甲苯、18.9g間氟溴芐，12g四丁基溴化銨（TBAB）攪拌至澄清，加熱至30-35℃，緩慢分批加入12.2g對羥基苯甲醛，升溫至70℃攪拌反應2-3h，監測對羥基苯甲醛的含量≦0.5%，TLC監控物料反應完全后，過濾，加熱濃縮旋干得到白色或類白色固體SAF-2。于燒瓶中，加入50mL甲醇，10g三乙醇胺，12.5gL-丙氨酰胺鹽酸鹽攪拌均勻后，分批加入23g SAF-2，升溫至50℃反應4-5h，降溫至室溫，加無5g無水硫酸鎂，過濾，取濾液，檢測濾液中的水分≦0.5%，若水份不合格，再次向殘液中加入10mL甲醇，再蒸餾檢測水分，重復多次直接水分合格為止，降至室溫。在蒸餾后的濾液中補充甲醇25mL，控制溫度至-5～5℃，分三批加入共3.8g硼氫化鈉，攪拌反應2h，過濾，減壓濃縮得到白色固體，含量99.6%，收率76%。

3 結果分析

目前文獻報道的沙芬酰胺合成的三條路線均存在著較大問題。本項目在基本專利路線基礎上，進行了大量的實驗和技術攻關，解決了原合成路線中存在的一些問題，降低了成本，成功實現了工業化，同時降低三廢排放量。與其他工藝相比，創新點如下：

①合成路線上的技術創新。本項目以對羥基苯甲醛為起始原料，沒有氯代試劑，從而避免了氯代試劑對反應的影響;同時，溴代的方法副反應少，收率提高，成本大幅下降;②中間體SAF-2的制備采用細粉碳酸鉀，收率顯著提高，雜質下降，操作簡化，室溫下實現了反應節約了能源;③中間體SAF-4制備過程中采用“一鍋法”直接從SAF-2得到SAF-4，反應條件溫和，避免了專利問題，且簡化了操作，有利于工藝化大規模生產;④本項目經過技術攻關，開發了全新的成鹽精制一鍋法工藝，采用丙酮作為溶劑得到藥用晶型，避免了專利問題，達到藥用要求，單個雜質小于0.1%，外觀類白色且收率90%以上，質量和收率得以保障。

4 結論

從沙酚酰胺的整個合成工藝進行分析，該工藝采用溴代避免了氯代避免，減少了副產物，用碳酸鉀細粉反應顯著提升中間體收率。同時，該工藝采用一鍋法合成沙芬酰胺，減少了反應步驟以及三廢的產生，創新性的采用丙酮作為純化劑形成避專利新晶型，是一條環保、經濟、友好、可操作性強的工業生產路線。