安宮牛黃丸聯合依達拉奉對高血壓腦出血病人氧化應激的影響

王 莉，王 磊

高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage，HCH)是常見的非創傷性腦實質內出血，具有較高的殘疾率和死亡率。相關文獻顯示，繼發性顱腦損傷是HCH病人預后欠佳的重要原因，其中氧自由基的大量分泌在HCH繼發性顱腦損傷中發揮重要的作用[1]。因此，降低氧化應激是治療HCH病人的主要途徑之一。依達拉奉是強有效的自由基清除劑，可有效緩解炎癥程度，有效清除缺血再灌注損傷中的氧自由基，以免發生氧化應激性損傷，但長期療效欠佳[2]。HCH歸屬中醫“中風”的范疇，以瘀、痰、火、風閉阻腦竅為主，但HCH的中西醫病理機制較為復雜[3]。因此，如何最大程度降低氧化應激水平，改善神經功能和預后狀況具有重要的意義。近年來，安宮牛黃丸廣泛應用于HCH病人的治療，且具有較滿意的臨床療效。經證實，中西醫結合治療有利于使HCH病人在最大程度改善臨床療效中獲益[4]。本研究旨在探討安宮牛黃丸聯合依達拉奉治療對HCH病人氧化應激的影響，為HCH病人的治療提供理論證據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2016年1月—2018年1月張家口宣鋼醫院神經內科住院部收治的HCH病人124例為研究對象，其中男65例，女59例；年齡35～71(51.31±10.38)歲，使用Excel隨機數字表法將病人隨機分為研究組與對照組，各62例。兩組性別、年齡、出血部位等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①全部病人均符合《中國腦出血診治指南》[5]關于HCH的診斷標準，臨床資料完整，經顱腦CT檢查確診為腦出血；②具有“中風”的中醫證候特征，以驟然昏仆、半身不遂、肢體麻木、舌蹇不語，口舌歪斜，偏身麻木等為主要癥狀；③具有高血壓既往史，意識清晰，可積極配合治療。

1.2.2 排除標準 ①長期大量使用抗凝劑；②長期酗酒；具有藥物禁忌證；③存在腦卒中病史；④由于顱內腫瘤或創傷導致腦出血；⑤顱內出血量<30 mL；⑥合并嚴重肝腎疾病、嚴重心肺疾病、血液病、自身免疫系統疾病、氣胸、慢性阻塞性肺疾病、免疫病、腦疝、智力障礙、認知障礙和精神性疾病等[6]。

1.3 方法 全部病人采用吸氧、降血壓、降血糖、脫水降顱壓、改善腦組織代謝、調節水電解質酸堿失衡、營養神經和對癥支持治療。對照組在上述基礎上給予依達拉奉注射液(生產企業：國藥集團國瑞藥業公司，批準文號：國藥準字H20080056，規格：20 mL/30 mg)30 mg，加入生理鹽水250 mL，每日2次，30 min內靜脈輸注完成，連續治療7 d。研究組在對照組基礎上給予安宮牛黃丸(生產企業：北京同仁堂制藥廠，批準文號：國藥準字Z11020076)1丸，鼻飼或口服，每日1次，連續服7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效 參照美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)標準[7]評價臨床療效，NIHSS評分降低超過90%為痊愈；NIHSS評分降低46%～90%為顯效；NIHSS評分降低18%～<46%為有效；NIHSS評分降低幅度低于18%或增高為無效。痊愈和顯效病人為治療良好組，反之為治療不良組。

1.4.2 預后狀況 持續隨訪6個月，參照日常生活活動能力量表(Activities of Daily Living，ADL)標準[8]評價預后狀況，總分100分，分值越高提示預后狀況越佳，80～100分評定為日常生活活動能力正常，61～<80分評定為輕度功能障礙，41～<61分評定為中度功能障礙，21～<41分評定為重度功能障礙，≤20分評定為完全依賴別人。日常生活活動能力正常和輕度功能障礙為預后良好組，反之為預后不良組。

1.4.3 氧化應激指標 比較兩組治療前后氧化應激指標水平，采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)水平，采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，使用MK3酶標儀(Thermo Fisher Scientific Co.Ltd)，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。分析氧化應激指標和近期療效及預后狀況的關系。

2 結 果

2.1 兩組近期臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組近期臨床療效比較

2.2 兩組ADL評分比較 治療前，兩組ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組ADL評分較治療前升高，且研究組較對照組升高明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組ADL評分比較(±s) 單位：分

2.3 各組氧化應激指標水平比較 治療前，兩組MDA、SOD水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MDA水平較治療前明顯降低，SOD水平較治療前明顯增高，研究組較對照組的變化幅度更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。治療良好組MDA、SOD水平明顯優于治療不良組，預后良好組MDA、SOD水平明顯優于預后不良組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5、表6。

表4 研究組與對照組治療前后氧化應激指標水平比較 (±s)

表5 治療良好組與治療不良組氧化應激指標水平比較 (±s)

表6 預后良好組與預后不良組氧化應激指標水平比較 (±s)

2.4 兩組藥物不良反應情況比較 兩組治療期間均未發生任何不良反應。

3 討 論

HCH發作時通過釋放大量氧自由基，并通過攻擊細胞膜，增加細胞膜通透性，激活鈣離子通道，促進天冬氨酸和谷氨酸釋放，增加繼發性腦損傷的風險。經證實，氧化應激指標的升高常常早于腦水腫的出現，其水平越高提示腦水腫或腦損傷程度越嚴重，進而嚴重影響預后狀況[9]。目前，早期手術治療有利于降低重癥HCH病人的死亡率，提高生活質量。但手術并非唯一的治療選擇，對于具有手術禁忌證的HCH病人，藥物保守治療成為理想的治療選擇，而中西醫結合治療是藥物保守治療的最佳方案。HCH歸屬中醫學“中風”范疇，常因大傷元氣、腦竅閉阻、瘀血、風痰、熱痰和脈絡閉阻所致，宜以通絡、化痰、清熱、活血、養血、祛風等治之[10]。安宮牛黃丸源自《溫病條辨》，以開竅、化痰、解毒、清熱之效而治之。現代藥理學研究證實，安宮牛黃丸具有抗炎、解熱、鎮靜鎮痛、抗驚厥、保護腦組織和改善免疫功能的效果[11]。蔣令修[12]研究表明，安宮牛黃丸通過保護血腦屏障，降低血管通透性，改善腦組織對病原微生物的耐受程度，進而降低腦水腫程度。依達拉奉是常用的抗氧化和清除自由基藥物，通過促進前列環素形成，抑制細胞膜脂質過氧化，保護血管內皮細胞，進而發揮有效的抗氧化功能。同時，其通過避免氧自由基所致的繼發性腦損傷，保護腦組織；并通過逆轉神經細胞壞死而發揮保護神經的作用[13]。本研究的創新性點有：研究明確安宮牛黃丸聯合依達拉奉是否可通過降低氧化應激水平使病人在改善臨床療效和預后狀況中受益。本研究結果顯示，治療7 d后，安宮牛黃丸聯合依達拉奉治療總有效率較依達拉奉單獨治療明顯增高，且安宮牛黃丸聯合依達拉奉治療組ADL評分、MDA、SOD水平的改善幅度更明顯，證實安宮牛黃丸聯合依達拉奉治療有利于降低氧化應激水平，提高臨床療效和預后狀況。進一步研究表明，治療良好或預后良好者MDA、SOD水平明顯優于治療不良或預后不良者，證實氧化應激指標與臨床療效及預后狀況具有緊密的關系。當HCH出現氧化應激損傷時，MDA通過促進胺類氧化代謝，抑制單胺類物質合成，導致神經功能損傷。SOD通過清除機體新陳代謝合成的氧自由基，保護細胞免受氧自由基所致的腦損傷。MDA在HCH發作后表達明顯上調而導致SOD被大量清除，出現氧化-抗氧化失調，通過糾正上述現象可有利于改善臨床療效和預后狀況。因此，通過檢測血清MDA、SOD水平有利于評價HCH病人氧化應激程度。臨床實踐證實，MDA水平升高或SOD水平降低往往提示腦損傷嚴重[14]。聯合治療者、治療良好者或預后良好者的MDA水平更低，SOD水平更高，提示MDA、SOD在評價治療效果和預后狀況中具有重要的意義。本研究顯示，安宮牛黃丸聯合依達拉奉使病人獲得更佳臨床療效和預后狀況的原因可能與兩者能更明顯降低氧化應激水平有一定的關系。依達拉奉通過清除氧自由基，清除高細胞毒性的羥自由基，下調促凋亡因子，抑制MDA活性，從而延緩細胞膜氧化應激所致的繼發性腦損傷，保護神經，進而改善臨床療效和預后狀況[15]。

安宮牛黃丸由麝香、牛黃、梔子、黃芩、黃連、朱砂、珍珠、郁金、雄黃等中藥組成，麝香、牛黃為君藥，兩者溫涼相反相成，共奏開竅之效，梔子、黃芩、黃連為臣藥，共奏解毒、涼血、清熱之效，朱砂、珍珠為佐藥，共奏通竅安神鎮靜之效，郁金、雄黃為使藥，共奏理氣安神解毒靜心之效，蜂蜜調和諸藥，共奏開竅、鎮靜、清熱、解毒之效。安宮牛黃丸通過降低炎癥介質水平而使病人在改善神經功能中獲益，通過有效下調MDA表達而上調SOD表達，有利于恢復氧化-抗氧化之間的動態平衡，通過保護血腦屏障、降低血管通透性對腦組織產生保護作用[16]。安宮牛黃丸和依達拉奉的藥理作用機制具有一定的差異，但聯合使用可發揮相互協同作用。經研究證實，安宮牛黃丸聯合依達拉奉治療HCH病人的療效明顯優于依達拉奉單藥治療病人，且可能通過干預氧化應激的途徑實現。

綜上所述，安宮牛黃丸聯合依達拉奉治療可明顯改善HCH病人氧化應激水平，使病人在改善臨床療效和預后狀況中獲益。