新型冠狀病毒肺炎臨床試驗評價指標及相關問題*

金鑫瑤，龐 博，王 輝，王可儀，龐穩泰，鄭文科，劉春香，楊豐文，張永剛，于春泉，張俊華

（1.天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617；2.四川大學華西醫院中國循證醫學中心，成都610041；3.天津中醫藥大學，天津 301617）

2019年12月，中國武漢爆發新型冠狀病毒肺炎（COVID-19），疫情防治形勢嚴峻[1]。目前尚無針對新型冠狀病毒的藥物，臨床主要采取對癥治療和支持治療[2]；一些抗病毒藥物被經驗性使用，但療效缺乏研究數據。為了發現臨床有價值的藥物或干預方案，多個臨床研究已經啟動[3]。

評價指標的選擇是臨床試驗方案的重要內容，選擇恰當的評價指標才能科學地評價干預的療效和安全性。以往的研究顯示，臨床試驗的評價指標存在諸多問題[4-5]，引起了臨床研究方法學界的廣泛重視。當前，已注冊的藥物（包括中藥）防治COVID-19的臨床研究方案爆發式增加。本研究對已注冊相關的臨床試驗方案進行匯總分析，對所采用的療效評價指標的科學性、合理性進行評估，為當前研究方案的優化及后續研究方案的設計提供參考，也為構建COVID-19臨床研究核心指標集（COS）[6]提供基礎。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計算機檢索中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org.cn）與美國臨床試驗注冊中心（https：//clinicaltrials.gov）。以冠狀病毒、新型冠狀病毒肺炎、Novel coronavirus pneumonia、Coronavirus Disease、2019-nCoV、COVID-19 等為檢索詞進行檢索，檢索時間截至2020年2月12日24時。

1.2 納入與排除標準 納入標準：1）研究類型為臨床研究，包括臨床試驗、觀察性研究或真實世界研究。2）研究對象為新型冠狀病毒感染確診的患者。3）干預措施為化學藥、中藥、生物藥或器械等。對照措施及評價指標不做限制。排除標準：1）基礎研究。2）診斷性試驗。3）中醫證候學分析。

1.3 數據提取 由2名研究者按照納入排除標準獨立進行篩選，交叉核對，確定納入的研究后，提取資料，并再次交叉核對。如遇分歧，經討論解決。資料提取采用預先設計的Excel表格，提取信息包括：注冊號、注冊題目、注冊單位、研究類型、注冊時間、評價指標、測量方法、測量時點等。

2 結果

2.1 研究篩選流程 檢索共獲得COVID-19臨床試驗注冊方案107項，根據納入排除標準，經篩選后最終納入78項，其中ChiCTR注冊平臺61項，Clinicaltrials注冊平臺17項。篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息

2.2.1 研究類型 78項研究中，干預性研究75項，其中隨機平行對照研究61項，非隨機對照研究14項，觀察性研究3項。

2.2.2 疾病類型 1項研究明確納入輕型患者，5項研究納入普通型患者，10項研究納入重型患者，2項研究納入危重型患者，6項研究納入輕型/普通型患者，8項研究納入普通型/重型患者，9項研究納入輕型/普通型/重型患者，5項研究納入重型/危重型患者，4項研究納入康復期患者，其余28個研究未明確納入患者的分期。

2.2.3 干預措施 化學藥、生物藥等相關研究52項，干預措施包括Remdesivir、磷酸氯喹、法匹拉韋片、巴洛沙韋酯片等；中醫藥、中西結合臨床研究26項，干預措施包括雙黃連口服液、熱毒寧注射液、血必凈注射液、連花清瘟膠囊、中藥湯劑、太極拳等。

2.3 評價指標情況

2.3.1 指標頻次 納入的78項研究共報告259個評價指標，指標合計使用596次。其中主要評價指標104個，共計使用184次；次要評價指標205個，共計使用412次。單個研究評價指標數量最少為1個，最多達15個，采用≥10個評價指標的研究有28個（35.90%）。

主要評價指標方面，單個研究中最少使用1個，最多達12個，其中使用≥10個的研究有2個，使用4～9個的研究有 13個，≤3個的研究有 63個（80.77%）。次要評價指標方面，單個研究使用個數為0～14，其中使用≥10個的研究有7個，13個研究未選擇次要評價指標（16.7%）。

2.3.2 指標域及歸類 將提取的指標名稱進行規范化、統一化處理，具體包括：1）在保證原意不變的情況下進行規范表述，如將胸部炎癥吸收情況、肺炎胸片吸收情況和肺部影像改善頻率統一規范為“肺部影像學改變”。2）對同一指標不同表達方式進行合并，如將發熱持續時間、體溫異常時間、體溫恢復正常時間、退熱時間、退熱率、無發熱的比例等發熱相關指標統一歸為“體溫”。3）將帶有時間點的指標名稱去掉時間，如將入組后第14天患者呼吸道標本新型冠狀病毒核酸轉陰率、第1周病毒轉陰率統一歸為“核酸檢測”。

按照上述的規范方法，將259個指標最終規范為132個指標。以指標的功能屬性為依據，按照臨床癥狀、理化檢查、病原學檢測、重大事件、生活質量、疾病轉歸、中醫證候、安全性指標共8個域進行歸類統計，見表1。具體指標歸類情況，見圖2。

2.3.3 指標測量時點 22個研究報告了指標的測量時點，Clinicaltrials平臺的17項納入研究均報告了指標的測量時點，而ChiCTR平臺的61項納入研究中僅5項明確指出了指標的測量時點。研究周期最短為1次，最長為20 d（1個），選擇頻次最多的療程為14 d（7項研究）。測量時點多為基線和療程結束，7個研究在研究周期內設置了多個測量時點，其中1個研究在第1周內設置了4個測量時點（第1、3、5、7 天）。

3 討論

本研究通過系統檢索中國臨床試驗注冊中心和美國臨床試驗注冊平臺，對已注冊COVID-19研究方案中所有評價指標進行統計分析，發現研究間采用的指標差異較大，且存在表述不規范、選擇指標數量不合理、指標測量時點不清、指標不實用等問題，有待進一步完善。

3.1 評價指標表述的規范性問題 1）指標的表達不準確，如“疾病治愈”指標存在疾病痊愈時間、治愈率、治愈時間等多個表達方式。2）報告指標類別時未明確具體指標名稱，如僅概述為“安全性相關指標”或“實驗室相關檢測指標”。3）連續變量被轉化為百分率或分類變量形式，如將“體溫”“臨床癥狀”等指標轉化為“體溫復常率”“臨床癥狀緩解率”等指標，此種做法抹除了原始數據，將影響數據再利用及研究價值。以上規范性問題均不利于臨床研究的實施和統計分析。此外，評價指標不規范也不利于多項同類研究的合并分析，不利于二次研究的開展。因此，臨床指標的描述應參考相應的術語標準。

表1 所有評價指標分類統計Tab.1 Classification and statistics of overall clinical outcomes

3.2 評價指標數量問題 本研究納入的78項研究方案中評價指標的數量存在較大差異，單個研究采用的指標少則1個，多則15個。此外，有13個（16.7%）研究未選擇次要評價指標，其中一項觀察性研究的評價指標為“所有可獲得的檢查指標”；6項研究設定了3～7個主要結局指標，不排除研究者對主要指標和次要指標概念不明的可能。過少的評價指標不利于全面反映療效；而評價指標過多則將增加研究的成本和工作量，同時存在多重分析問題。在隨機對照試驗中，主要評價指標通常為試驗樣本量的計算依據，若選擇不當，對研究的結果會造成非常大的影響，產生假陰性或假陽性結果。因此，建議在方案注冊前要明確主要指標，合理選擇次要指標。一般主要評價指標通常設立1～2個，次要評價指標可以稍多一些[7-8]。

3.3 指標測量時點問題 本研究納入的研究方案對于指標測量時點的報告不全面，僅有22個（28.6%）研究報告了測量時點，多為基線和療程結束時，部分研究在療程內設置多個測量時點，或根據結局指標或疾病分期的不同設置不同的測量時點。對于COVID-19，為了更全面認識疾病轉歸和治療效果，可以適當多些測量時點，但需要考慮指標變化的規律和臨床測量的難度，綜合評估科學性和可行性，確定測量時點。

3.4 安全性指標問題 本研究納入的78個方案中僅有33個研究報告了安全性相關指標，且部分研究未明確說明安全性相關指標的具體內容，僅描述為“安全性”或“安全性觀測指標”。此外，對同一概念的安全性監測指標存在表達不規范的現象。建議針對不同藥物的既往研究情況，有重點的觀察藥物對COVID-19患者的安全性，特別是對死亡、休克等重大事件，需要明確是否作為安全性評價指標。

3.5 臨床價值問題 臨床研究結果應可回答臨床最關切的或有爭議的問題，而評價指標則應充分體現研究目的[9]。對于本病而言，針對COVID-19不同分期或不同病程的患者在選擇評價指標時應有所側重。如對于輕型COVID-19患者，臨床干預的目的可能為緩解發熱、咳嗽癥狀，促進病毒轉陰，因此有效性評價指標可選擇發熱、咳嗽緩解率、病毒核酸轉陰率等；對于危重型COVID-19患者，臨床干預的目的可能為減少病死率，維持血氧飽和度等，因此可選擇病死率、血氣分析、機械通氣時間等指標。本研究中納入的28個研究（36%）未明確納入患者的分期，不利于選擇臨床有價值的指標。對于中醫藥相關臨床研究，需要重視選擇符合中醫藥特點的指標，如癥狀積分、證候評價等。此外，指標的選擇還應考慮依從性和醫學倫理方面內容，盡量選擇無創或損傷較小的評價指標。如評價輕型或普通型患者缺氧情況可使用末梢血氧飽和度而不選用有創的動脈血氣分析。

4 小結

采用科學、合理、可行的評價指標，對臨床研究的實施和結果的臨床價值至關重要。當前COVID-19臨床研究的主、次評價指標均存在一些問題。建議相關研究根據實際情況，在研究中進行完善，并更新注冊和方案內容。為了能夠為后續相關研究選擇合理指標提供參考，建議研制新型冠狀病毒肺炎臨床試驗核心指標集（COS-COVID）[10]，不僅有利于提高臨床試驗的質量，縮短研究設計時間，也有利于不同研究結果的比較和合并分析，減少研究浪費[11]。