放療與亞肺葉切除手術治療早期非小細胞肺癌對患者生存的影響比較

目前，肺癌是在全世界范圍內死亡率最高的腫瘤之一，雖然在過去幾十年間研究者嘗試采用過不同的干預方式，但整體的生存率仍然較低［1］。對于早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），胸腔鏡下肺葉切除術被認為是首選的治療方法。但臨床實踐中部分Ⅰ期NSCLC患者由于腫瘤的位置、手術風險、年齡、基礎疾病與合并癥等因素而無法接受手術治療，放療成為唯一的治療選擇［2-3］。研究顯示，接受放療的患者較不接受放療患者生存率有所改善。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作為一種圖像引導的高精度放療方式，其主要特征是將較高生物有效劑量應用于較小的腫瘤體積，顯著改善腫瘤控制和治療效果［4］。有學者報道，SBRT的局部控制率>90%，不良反應較輕，因此逐漸成為老年患者或具有合并癥患者較為適宜的治療選擇［5-6］。本文中旨在探究對于早期NSCLC 患者，采用SBRT 與亞肺葉切除（sublobar resection，SLR）治療的療效差異，以期為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年5月至2017年12月就診于中國科學院大學附屬腫瘤醫院的Ⅰ期NSCLC患者，總計325例，164 例接受SBRT 治療，161 例行肺葉切除手術治療。

SBRT組納入標準：1）肺功能較差；2）既往存在慢性肺病；3）年齡超過80 歲；4）一般情況較差，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≥2。排除標準：1）同時接受SBRT和手術治療；2）治療前缺少病理學診斷結果；3）腫瘤切緣陽性或非根治性切除者。

根據國際抗癌聯盟（UICC）第七版TNM分期對患者進行分期，所有患者均通過CT 引導的活檢或經支氣管肺活檢進行病理學診斷。CT上顯示位于肺野外1/3處的病變定義為外側，其他病變定義為內側［7］。6例SBRT治療的患者和9例手術患者接受縱隔鏡檢查（P=0.72）；兩組患者中分別有96 例、119 例接受PET檢查（P=0.38）。收集患者的性別、年齡、查爾森合并癥指數（Charlson comorbidity index，CCI）、組織學特征、臨床分期、腫瘤位置和治療前的肺功能。

本研究所有操作與相關內容均經我院倫理委員會及患者知情同意，且簽署相關的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 傾向評分匹配（propensity score matching，PSM） 由于治療選擇可能會受到患者臨床特征的影響，采用PSM 比較治療人群，根據手術或SBRT 構建二分類Logistic 回歸模型。在PSM 之前使用性別、年齡、體力狀況（performance status，PS）、CCI、第1 秒最大用力呼出氣體量（FEV1.0L）和腫瘤大小的協變量對患者數據進行匿名化，使用半自動化方法以1：1的比例和0.25 的卡尺距離進行匹配，降低由于混雜因素引起的偏差。

1.2.2 手術治療 所有手術均為根治術且腫瘤切緣為陰性。由同一臨床經驗豐富的胸外科手術團隊完成，平均邊緣/腫瘤體積比值（M/S）為1.15（0.38～2.44）。根據腫瘤的位置和深度決定采用開放性手術或胸腔鏡手術治療。164例患者接受SLR手術治療，其中123 例（75.0%）為楔形切除，41 例（25.0%）為節段性切除；89 例（54.3%）為視頻輔助下的胸腔鏡手術，75例（45.7%）為開放手術。

1.2.3 放射治療 SBRT治療：將患者固定于立體定向身體架（Elekta）上，通過慢速掃描CT技術或4維CT技術確定內部靶體積，并對腫瘤的活動進行評價。放療的處方劑量為48 Gy，分4次分割（12 Gy×4），或60 Gy分為5次分割（12 Gy×5）［8］，SBRT所使用的總劑量及相應的分割數分別為45～56 Gy/4次、51.5～59 Gy/6次、59.4～70 Gy/10次、64～70 Gy/12次。計劃目標體積是在內部靶體積的基礎上增加5 mm的邊距。采用6-MV X射線束線性加速器（瓦里安Clinical Trilogy）進行治療。外部腫瘤平均總劑量為59.7 Gy（48～70 Gy），內部腫瘤則為59.0 Gy（45～69 Gy）；3例直徑大于30 mm的周圍腫瘤輻射劑量為70 Gy。采用ɑ/β=10 計算生物有效劑量（biological effective dose，BED），平均BED為105.6±7.4（95.5～124.0）。

1.2.4 隨訪情況 SBRT 后的平均隨訪時間為41.5±1.6 個月（6～48 個月），手術后的平均隨訪時間為42.0±2.2個月（6～52個月）。患者通過X線和（或）胸部CT 進行隨訪，伴或不伴有FDG-PET-CT 檢查。所有患者每6 個月進行一次胸部X 線檢查和CT 掃描，當CT 與PET 同時提示進展或復發時則行組織活檢。總生存率（overall survival，OS）定義為患者生存伴或不伴有疾患；疾病特異性生存（disease specific surviv?al，DSS）定義為從治療日期至NSCLC 復發或死亡的時間間隔；無復發生存（relapse free survival，RFS）定義為自治療時間至任何形式的腫瘤復發的時間；局部復發定義為肺葉內的腫瘤進展（綜合CT、PET和組織活檢結果）；區域復發定義為肺門或縱隔的同側淋巴結復發，或同側肺復發；遠處復發指除局部和區域復發的其他復發類型。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。連續變量以±s表示，連續變量采用t檢驗，分類變量采用χ2檢驗進行組間比較。采用Kaplan-Meier 方法估算生存率，并使用Log-rank 檢驗評估治療組之間的生存差異。采用PSM比較治療人群。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PSM及手術結果

PSM依據性別、年齡、PS、CCI、FEV1.0L和腫瘤大小進行，自SBRT組和手術組各選擇149例患者，兩組患者的臨床特征基本一致，各項變量間無顯著性差異（表1，P>0.05）。

表1 兩組患者的基本信息統計 例（%）

手術組平均手術切緣距離為2.4±0.2 cm（0.4～5.2 cm），所有患者均為R0 切除（鏡下無腫瘤殘余），且切緣陰性。M/S≥1 患者的RFS 優于M/S<1，但差異無統計學意義（P=0.096）。

2.2 復發與生存率比較分析

兩組患者的3年OS 率無顯著性差異，分別為89.2%（95%CI：85.0%～96.3%）和88.5%（95%CI：80.6%～89.8%，P=0.58）；DSS 亦無統計學差異，分別為91.5%（95%CI：85.6%～92.8%）和90.7%（95%CI：87.4%～92.3%，P=0.88）；但手術組患者的RFS（90.7%，95%CI：86.5%～92.6%）顯著優于SBRT 組（78.5%，95%CI：68.6%～81.9%，P=0.014，圖1）。

圖1 兩組患者生存比較

對于直徑>2.0 cm的大結節，手術組RFS（69.8%，95%CI：59.9%～79.6%）顯著優于SBRT 組（33.0%，95%CI：21.5%～45.8%，P=0.035），而在直徑≤2.0 cm的小結節患者中，未觀察到OS、DSS或RFS的顯著性差異（均P>0.05）。腫瘤位置與復發之間關系的Ka?plan-Meier 曲線分析顯示，與手術治療相比，外側組中接受SBRT 治療患者的3年RFS 率更高；內側組則無顯著性差異。除此以外，外側組中接受SBRT治療患者的局部復發率顯著較高（P=0.005），內側組內則無統計學差異，兩組的區域復發及遠處轉移幾率相似（表2）。

表2 腫瘤位置與3年RFS率Kaplan-Meier曲線分析

2.3 并發癥/不良反應

患者接受SBRT后發生2級及以上的放射性肺炎比例為6.1%（2級：5.4%；3級：0.7%）。患者接受手術治療后15 例（10.1%）出現氣胸，術后出現譫妄、心律不齊和肺炎比例分別為5.3%、6.1%及4.7%（表3）。

表3 兩組患者治療相關并發癥 例（%）

3 討論

本研究通過對臨床IA期NSCLC患者的匹配比較分析顯示，接受外科手術患者比接受SBRT治療的患者局部腫瘤控制效果更加理想。目前對不適合解剖肺葉切除術患者兩種治療措施的配對分析較少［9］，因此本研究結果對指導臨床實踐具有一定的潛在價值。由于缺乏對肺葉切除術與SBRT治療I期NSCLC的臨床隨機對照研究，因此使用PSM 對兩者進行回顧性分析是獲得可靠證據的最佳途徑。

有學者通過配對分析顯示對于經組織活檢證實的I期NSCLC患者，通過視頻輔助下的胸腔鏡肺葉切除術比SBRT 能夠獲得更好的長期臨床獲益［10-12］。Haslett等［13］通過分析英國國家癌癥數據庫指出，對于I期NSCLC患者，接受肺葉切除術的臨床結局顯著優于SBRT。若設計比較SBRT 與手術治療的隨機試驗，比較SBRT與臨界手術患者的局限性切除效果更為合理。

對于無法進行解剖性肺葉切除的患者，SLR 與SBRT療效比較數據較少。有研究顯示由于合并癥而不能耐受肺葉切除的高危患者，SBRT 與SLR 的DSS無顯著性差別［14］。關于腫瘤特異性結局，部分研究顯示手術治療的無病生存率（disease free survival，DFS）更佳［15-16］。本研究提示，對于I 期NSCLC 患者，行SBRT后的臨床結局與手術組患者基本一致，但行手術治療患者RFS更優。

部分研究雖然比較了SBRT與手術治療的療效差異，但未分析腫瘤大小與腫瘤位置的相關影響［17-18］。本研究顯示，對于偏外側的腫瘤，與手術治療相比，SBRT的腫瘤復發率更高，尤其體現在局部復發，而對于腫瘤位置偏內側的患者則無顯著性差異。上述結果可能受放療方案影響，偏外側的腫瘤多采用較大分次劑量，分割次數相應減少，但操作過程中可能受到呼吸運動的影響而產生擺位誤差，因此與手術治療相比，殘存腫瘤細胞的風險相應增加，應用呼吸追蹤或4D-CT精確確定靶區或可以提高療效。對于直徑超過2.0 cm的大結節，手術治療的效果更佳。一方面可能由于瘤體較大，難以在確保劑量足夠的前提下減少并發癥，另一方面對于較大的腫瘤，手術更容易進行病灶的切除，手術操作者清掃周邊淋巴組織的意識更強，因此局部復發率顯著降低。綜上所述，有必要進行前瞻性研究以建立最佳治療策略。有研究分析了肺葉切除術對肺功能較差患者的影響，顯示完整的肺葉切除與SLR對患者的長期生存率無顯著影響差異，但局限性切除術后患者發生局部復發的比例是完整切除的3倍（18.0%vs.6.0%）［19］。

目前，SBRT 已經應用于高危患者且相關的不良反應較小，對于健康狀況不允許手術治療的I期肺癌患者能夠實現安全有效的治療。SBRT 治療早期NSCLC 患者局部復發率約為3%～42%，取決于實際傳遞的生物有效劑量、隨訪時間和對于局部治療失敗的定義等因素［20］。手術治療由于進行常規或選擇性的淋巴結清掃，SBRT 往往僅針對病灶位置進行治療，范圍較為局限。局部復發率理論上應低于SBRT，本研究中局部復發是在CT與PET檢查均異常情況下結合組織活檢進行確定，排除了局部組織纖維化的影響，因此能夠較為準確地反映SBRT與手術治療局部復發的差異。本研究未觀察到兩種治療方式在局部復發率上的顯著性差異，可能是由于病例的個體差異，或者與研究時間過短等因素相關，下一步的研究中有必要對其展開深入研究。

本研究存在一定的局限性。首先，對于SBRT治療的患者缺乏相關的病理分期，臨床實踐中由于該類患者多為高危，可供選擇的治療方式有限，因此手術分期的確定通常對最終的治療計劃制定不會產生影響，但對于可手術或臨界可手術的患者，支氣管內超聲或縱隔鏡檢查的手術分期對于預后和治療計劃均至關重要。其次，盡管使用了PSM，但回顧性分析可能在治療分配方面存在明顯的偏倚，例如低危患者可能被優先分配至手術組。最后，本研究為小樣本的回顧性研究，因此有必要開展大樣本隨機對照試驗對相關結論加以證實。

綜上所述，早期NSCLC 患者行手術治療RFS 更高，但OS與DSS與SBRT相比無顯著性差異。對于存在合并癥、腫瘤病變較小或偏向中心分布的患者可選擇SBRT 進行治療。臨床治療方案的制定有必要考慮腫瘤的位置和大小。