NT-pro BNP聯合Cys-C評估慢性腎臟病患者心功能的價值

王精文,張 歡,趙冠杰,劉 鋒

(吉林大學中日聯誼醫院 腎內科,吉林 長春130033)

全球約有十分之一的人患有慢性腎臟病(CKD)，位列全球死因第14位，且呈上升趨勢。據估計，2030年CKD致死率將達到0.014%。此外，約7.6%的心血管疾病患者的死亡與腎功能受損有關[1]。CKD合并慢性心力衰竭(CHF)增加了患者的藥物毒性作用風險、再住院風險、心血管死亡率以及全因死亡率，是影響患者預后和生存質量的重要因素[2]。由于部分CKD合并CHF患者的早期癥狀不典型，容易出現漏診，這增加了CKD患者心血管疾病的死亡風險。現有研究表明，NT-pro BNP、Cys-C可能參與到腎功能不全及心力衰竭的發生發展中，二者對評估心腎功能具有重要參考價值。同時，作為臨床上常規檢驗項目，NT-pro BNP與Cys-C具有準確、經濟、易獲取等特性。本研究通過探索NT-pro BNP、Cys-C與心腎功能的關系，以及NT-pro BNP聯合Cys-C評估CKD患者心功能的價值，以期提高CKD患者CHF診斷的準確率，為CKD患者CHF的早期診療、病情評估提供客觀的參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為吉林大學中日聯誼醫院2018年1月至2019年12月期間以CKD為主診斷的165例住院患者，其中男性患者96例，女性患者69例，平均年齡(63.80±13.07)歲。腎功能分期依據估算腎小球濾過率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)，其中G1期24例，G2期42例，G3期38例，G4期37例，G5期24例；心功能分級依據紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)心功能評分標準，其中Ⅰ級25例，Ⅱ級69例，Ⅲ級40例，Ⅳ級31例。

1.2 納入和排除標準

診斷依據：(1) CKD診斷及分期依據2012年KDIGO慢性腎臟疾病臨床實踐指南；(2) CHF診斷及分級依據Framingham診斷及NYHA心功能評分標準。

納入標準：(1)符合上述CKD及CHF的診斷依據；(2)了解并自愿參與本研究，且簽訂知情同意書。

排除標準：(1)急性腎損傷、全身感染性疾病患者；(2)急性心力衰竭、先天性心臟病、原發性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死、惡性心律失常等患者；(3)惡性腫瘤、意識障礙及結締組織疾病患者；(4)糖尿病、甲狀腺疾病患者。

1.3 研究方法

研究對象需隔夜禁食水8-12 h，次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，留取血清保存待檢。采用電化學發光法測定血清中NT-pro BNP的質量濃度，檢測儀器及試劑為Roche公司的cobase601全自動電化學發光儀及配套試劑；采用免疫比濁法測定血清中Cys-C的質量濃度，檢測儀器為美國貝克曼公司的AU5821型全自動生化分析儀,檢測試劑購于中生北控公司。腎功能評價方法：采用2005年修訂的腎臟病飲食改良(Modification of Diet in Renal Disease,MDRD)研究簡化公式:eGFR(ml/min*1.73 m2)=186×Scr(μmol/L)-1.154×年齡-0.203×性別系數(男性系數為1.0,女性為0.742)。

1.4 統計學處理

本研究應用SPSS 25.0軟件對數據進行分析。不服從正態分布的計量資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25,P75)表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用頻數及構成比表示，組間比較采用秩和檢驗。NT-pro BNP、Cys-C與心腎功能綜合分級的關系采用秩和檢驗方法進行分析； NT-pro BNP與Cys-C間的相關性采用Spearman相關性分析法進行分析。通過繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析NT-pro BNP、Cys-C及NT-pro BNP聯合Cys-C診斷CKD患者CHF的價值。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 CKD患者年齡及性別構成

將165例CKD患者按腎功能分為5組，各組間患者的年齡、性別構成如表1所示，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 不同腎功能分期年齡、性別構成表

2.2 NT-pro BNP、Cys-C與心腎功能綜合分級關系

當腎功能分期相同時，NT-pro BNP水平隨著心功能分級的增加而升高；當心功能分級相同時，NT-pro BNP水平隨著腎功能分期的增加而升高，差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。

當腎功能分期相同時，Cys-C水平整體上隨著心功能分級的增加而升高；此外，在腎功能G4期時,心功能II級Cys-C質量濃度中位數數值與心功能I級相同，但Cys-C質量濃度P25、P75數值大于心功能I級。當心功能分級相同時，Cys-C水平均隨著腎功能分期的增加而升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 NT-pro BNP、Cys-C與腎功能三者間的相關性分析

NT-pro BNP與eGFR的相關系數r為-0.615，呈負相關性；Cys-C與eGFR的相關系數r為-0.892，呈顯著的負相關性；NT-pro BNP與Cys-C的相關系數r為0.687，呈正相關性，差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖1、2、3。

表2 NT-pro BNP、Cys-C與心腎功能綜合分級關系

圖1 NT-pro BNP與eGFR的相關性 圖2 Cys-C與eGFR的相關性 圖3 NT-pro BNP與Cys-C的相關性

2.4 NT-pro BNP、Cys-C獨立及聯合檢測CKD患者心力衰竭的價值

NT-pro BNP、Cys-C獨立檢測CKD患者CHF的價值如表3所示。在診斷界值上，NT-pro BNP、Cys-C診斷CHF的界值均隨著CKD分期的增加而增加。在準確率上，NT-pro BNP在腎功能各分期中診斷CHF的ROC曲線區域下面積(AUC值)均大于Cys-C。在敏感度上，NT-pro BNP 在腎功能G1-G4期中診斷CHF的敏感度高于Cys-C；而在腎功能G5期中，NT-pro BNP診斷CHF的敏感度低于Cys-C。在特異性上，NT-pro BNP在腎功能G1-G4期中診斷CHF的特異性低于Cys-C，在腎功能G5期中高于Cys-C,差異具有統計學意義(P<0.05)。

NT-pro BNP聯合Cys-C檢測CKD患者CHF的價值如圖4、表3所示。在準確率方面，腎功能在G1-G5期中，NT-pro BNP聯合Cys-C診斷的CKD患者心衰的ROC曲線區域下面積(AUC值)均優于NT-pro BNP、Cys-C單獨檢測，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 NT-pro BNP、Cys-C獨立及聯合檢測CKD患者CHF的價值

3 討論

NT-pro BNP是心肌細胞合成和釋放的，由76個氨基酸組成，分子量為8500[3]。NT-pro BNP不僅是診斷心衰有效的生物學標志物，而且對心血管事件的預后也具有高度的預測性。NT-pro BNP主要通過腎臟進行代謝，腎小球濾過功能的降低和腎小管處理(再吸收或局部降解)的改變使NT-pro BNP的清除率降低[4]。Cys-C是小分子堿性分泌性非糖化蛋白質，正常情況下可自由通過腎小球濾過膜,在近端小管處被重吸收、降解，長期以來作為反映腎小球濾過率的理想標志物[5]。相較于肌酐，Cys-C含量更加穩定、敏感，不僅與性別、年齡、身高及肌肉質量等因素無關，而且當腎臟出現輕微缺陷時，血清中Cys-C水平就會出現升高[6]。研究表明，血清中Cys-C可能通過心室重構、氧化應激、冠狀動脈硬化、炎癥刺激等機制參與到CHF的發生發展中[5]。本研究旨在探究NT-pro BNP、Cys-C與心腎功能關系，為排除年齡、性別對NT-pro BNP及血糖、甲狀腺激素對Cys-C的影響，特選取血糖、甲狀腺激素水平正常的CKD患者，且各組間年齡、性別差異無統計學意義[7]。

研究通過分析血清NT-pro BNP、Cys-C水平與心功能的關系發現NT-pro BNP、Cys-C隨心功能分級的增加而升高，表明Cys-C、NT-pro BNP可能參與到心肌細胞的損傷，且對心功能惡化程度的評估具有指導作用。但NT-pro BNP在腎功能各分期中診斷CHF的準確率均高于Cys-C，還具有較高的敏感度和特異性，充分證實了NT-pro BNP在臨床上用于診斷心力衰竭、判斷預后及指導治療上的優勢。另一方面，血清中NT-pro BNP水平不僅與Cys-C之間存在正相關性，而且與eGFR也存在顯著的負相關性，肯定了NT-pro BNP與腎功能之間的相關性。隨著腎功能受損程度的加重，腎小球濾過能力及腎小管處理能力的降低，血清中NT-pro BNP水平也隨之升高。NT-pro BNP與Cys-C均隨著心腎功能的惡化而升高，說明NT-pro BNP、Cys-C在CKD合并CHF的病理機制中存在一定的聯系。CKD患者作為心力衰竭的高危人群，因此，在評估CKD患者的心功能時，也需要對患者的腎功能進行綜合考慮。

圖4 NT-pro BNP、Cys-C獨立及聯合檢測CKD患者CHF的ROC曲線

以上研究表明，NT-pro BNP與Cys-C對CKD患者CHF的診斷具有指導意義，且二者之間緊密相關；在此基礎上本研究進一步分析了NT-pro BNP聯合Cys-C對CKD患者CHF診斷的指導價值。

研究通過繪制ROC曲線分析NT-pro BNP聯合Cys-C對CHF的診斷價值，發現NT-pro BNP聯合Cys-C在CKD 患者腎功能各分期中診斷CHF的AUC值均高于NT-pro BNP、Cys-C單獨檢測，即聯合應用NT-pro BNP與Cys-C診斷CKD患者合并CHF的準確率優于Cys-C、NT-pro BNP單獨檢測。在臨床工作中，聯合應用NT-pro BNP與Cys-C可提高CKD患者CHF的確診率，對患者的預后及生存質量都具有重要意義。同時，研究還發現NT-pro BNP、Cys-C在CKD患者腎功能不同分期中診斷CHF的界值會隨著腎功能的惡化而升高。今后我們在對CKD患者進行心功能評估，還應考慮到腎功能處于不同階段時對NT-pro BNP及Cys-C水平產生的影響。

綜上所述，NT-pro BNP及Cys-C水平與心腎功能密切相關，同時相較于NT-pro BNP和Cys-C獨立診斷CKD患者CHF，聯合檢測的性能更加優異。因此，建議對CKD患者應用NT-pro BNP聯合Cys-C進行心功能評估，同時應結合腎功能情況采用不同的診斷界值。