兒童MOG抗體陽(yáng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病臨床特征研究

馬靜波，華 穎，王健彪，胡笑月，王艷萍

(無(wú)錫市兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫214000)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病是一類(lèi)同源性疾病，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于此類(lèi)疾病的研究日漸增多，隨著檢測(cè)方法的不斷提高，使我們對(duì)此類(lèi)疾病分子生物學(xué)特征的認(rèn)識(shí)更深入。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG抗體)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性病高度相關(guān)，在急性播散性腦脊髓膜炎(ADEM)[1,2]、多相性腦脊髓膜炎(MDEM)[3]、急性橫貫性脊髓炎(ATM)、水通道蛋白-4(AQP-4)陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)[4]、視神經(jīng)炎(ON)和一些不能分類(lèi)的脫髓鞘疾病中多見(jiàn)。此類(lèi)MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病也有學(xué)者將其統(tǒng)稱(chēng)為MOG抗體病[1]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病研究較少，且涉及MOG抗體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)病例報(bào)道不多。本研究回顧性分析7例MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病兒童病例，其中包括復(fù)發(fā)者2例，分析其臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、分子生物學(xué)檢查、預(yù)后等資料，歸納總結(jié)病例特征，提高臨床工作者對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，從而早診斷和早治療，減少后遺癥。

1 資料與方法

回顧性分析2017年12月至2019年8月在無(wú)錫市兒童醫(yī)院診斷的7例MOG抗體陽(yáng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病患兒的臨床資料，包括其發(fā)病年齡、性別、首發(fā)和復(fù)發(fā)癥狀、影像學(xué)特征、血及腦脊液檢查、治療、預(yù)后等資料。檢測(cè)患兒血液、腦脊液MOG抗體，同時(shí)檢測(cè)AQP-4抗體及抗髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體。血液、腦脊液抗體檢測(cè)均在歐蒙(中國(guó))醫(yī)學(xué)診斷實(shí)驗(yàn)室，采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染色免疫熒光法(CBA)檢測(cè)。本研究已獲得無(wú)錫兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：WXCH2017-10-003)，家屬簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

本研究7例病例中起病年齡2歲9月-14歲，年齡中位數(shù)5歲6月；男2例，女5例，男女比例1∶2.5；體重13-49 kg。本研究中6例有前驅(qū)感染病史，感染時(shí)間發(fā)病前3天-2月不等。首發(fā)癥狀視力下降3例(其中1例伴有頭痛)，行走不穩(wěn)伴言語(yǔ)不清2例，發(fā)熱、雙下肢乏力伴排尿困難1例，發(fā)熱、驚厥持續(xù)狀態(tài)1例。病例隨訪時(shí)間7月-2年不等，其中有2例復(fù)發(fā)(例4、例5)。2例復(fù)發(fā)病例：例4以“發(fā)熱、步態(tài)不穩(wěn)”起病，查MOG抗體1∶100，治療好轉(zhuǎn)5月后復(fù)發(fā)，癥狀同前，查MOG抗體升至1∶320，治療后隨訪3月暫未復(fù)發(fā)；例5以“視力下降”起病，查MOG抗體1∶10，治療好轉(zhuǎn)約6月后以“發(fā)熱1天，反復(fù)抽搐1小時(shí)”復(fù)發(fā)，治療后隨訪1年7月未復(fù)發(fā)。

本研究病例中，臨床癥狀以視力下降、行走不穩(wěn)多見(jiàn)(詳見(jiàn)表1)。視力下降均為雙眼同時(shí)視力下降，視力下降程度不等，例5雙眼視力0.1；例6視力下降至光感，伴有頭痛；例7右眼視力0.2、左眼視力指數(shù)/60 cm。步態(tài)不穩(wěn)3例，均有前驅(qū)感染病史，或伴有感覺(jué)障礙、排尿困難、言語(yǔ)不清、小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀等。發(fā)熱、驚厥持續(xù)狀態(tài)起病者2例(例2，例5復(fù)發(fā))。

2.2 輔助檢查

2.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 7例病例血清MOG抗體1∶3.2-1∶320不等，腦脊液MOG抗體陰性-1∶100不等，血清、腦脊液AQP-4抗體和MBP抗體均陰性。所有患兒在病程一周內(nèi)完善腦脊液檢查，6例病例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)有不同程度升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(10-160)×106/L(淋巴細(xì)胞比例為主)，2例腦脊液蛋白升高(例1：1.18 g/L、例4：1.02 g/L)；腦脊液內(nèi)糖、氯化物、免疫球蛋白、腦脊液病原學(xué)(柯薩奇病毒B組、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、呼吸道合胞病毒)檢查無(wú)陽(yáng)性結(jié)果。7例患兒血清常見(jiàn)病原學(xué)檢查，4例肺炎支原體IgM陽(yáng)性；單純皰疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒各有2例既往感染；甲乙型流感病毒、腸道病毒、肺炎衣原體、腺病毒均陰性。7例患兒中5例有血沉快(27-140 mm/H)。7例患兒甲狀腺功能僅例6 TSH降低(0.26 mU/L)，余甲狀腺功能正常。全部病例凝血功能、銅藍(lán)蛋白、肝腎功能、心肌酶譜、血鎂、血乳酸均在正常范圍內(nèi)。

表1 MOG抗體陽(yáng)性7例患兒臨床特征

2.2.2影像學(xué)檢查 7例患兒起病1周內(nèi)完善頭顱MRI，6例頭顱MRI中累及大腦額顳頂枕葉者最為多見(jiàn)(4/6)，其次為腦干、基底節(jié)、小腦(各3/6)，較少累及胼胝體、大腦腳及延髓，具體見(jiàn)表2、圖1-3。7例患兒均行脊髓MRI檢查，例1斑片狀、條帶狀異常信號(hào)累及所見(jiàn)脊髓全段(見(jiàn)圖3)，例2脊髓MRI頸段散在異常信號(hào)(見(jiàn)圖2)。3例行視神經(jīng)MRI平掃及增強(qiáng)，僅例3見(jiàn)T2WI左側(cè)視神經(jīng)條狀高信號(hào)(見(jiàn)圖1)。

2.2.3眼底及電生理檢查 6例行眼底檢查，4例正常，2例分別由生理盲點(diǎn)、視盤(pán)等異常改變；6例行視覺(jué)誘發(fā)電位，4例提示視神經(jīng)受損，2例正常(詳見(jiàn)表2)。6例行腦電圖檢查，3例背景節(jié)律慢，1例有尖波尖慢波發(fā)放，2例未見(jiàn)異常。

表2 MOG抗體陽(yáng)性7例患兒實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特征

圖1 急性播散性腦脊髓炎首發(fā)頭顱MRI影像學(xué)結(jié)果(例3：A-D；例4：E-F)：例3：患兒，2歲，9月男性;例4:患兒,4歲,11月,女性，均以步態(tài)不穩(wěn)、口齒不清為主要癥狀。A-C：分別為T(mén)2WI左側(cè)額葉白質(zhì)、殼核、丘腦斑片狀高信號(hào)，左側(cè)視神經(jīng)條狀高信號(hào)、腦橋斑片狀高信號(hào)，兩側(cè)小腦中腳片狀高信號(hào)；D：Flair 兩側(cè)額頂葉白質(zhì)及放射冠多發(fā)斑片狀高信號(hào)；E-F：分別為T(mén)2WI和Flair 兩側(cè)小腦半球白質(zhì)及腦干高信號(hào)

圖2 例2:急性播散性腦脊髓炎頭顱MRI影像學(xué)結(jié)果，患兒,女性，9歲7月，以發(fā)熱、驚厥持續(xù)狀態(tài)、跛行、為主要癥狀。A：T1WI左側(cè)額頂葉白質(zhì)、丘腦腫脹低信號(hào)；B-D：分別為T(mén)2WI兩側(cè)額頂葉高信號(hào)，右側(cè)島葉和左側(cè)丘腦、枕葉高信號(hào)，橋腦高信號(hào)；E-F：分別為Flair兩側(cè)額頂葉高信號(hào)，右側(cè)島葉和左側(cè)丘腦、枕葉高信號(hào)

圖3 例1:脊髓MRI影像學(xué)結(jié)果，患兒,男性，14歲，以發(fā)熱、雙下肢乏力、排尿困難為主要癥狀。A-B：T2WI壓脂頸、胸髓高信號(hào)；C：橫斷面T2WI頸髓點(diǎn)狀高信號(hào)

2.3 治療和轉(zhuǎn)歸7例患兒均予大劑量丙種球蛋白(1 g/kg·d×2 d)，6例(除例5)糖皮質(zhì)激素沖擊(20 mg/kg·d×3 d)治療，激素沖擊治療例2為3個(gè)療程，其余5例均2個(gè)療程，沖擊期間予潑尼松片(2 mg/kg·d×4 d)口服，激素治療總療程3-6個(gè)月。例4和例5為復(fù)發(fā)病例，其中例4首次發(fā)病后予丙種球蛋白和激素沖擊治療好轉(zhuǎn)，5個(gè)月后復(fù)發(fā)，予大劑量丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素(2 mg/kg·d)治療后好轉(zhuǎn)，隨訪2月余未復(fù)發(fā)；例5以視力下降起病，當(dāng)時(shí)查MOG抗體1∶10，外院予糖皮質(zhì)激素(2 mg/kg·d)治療10天左右視力恢復(fù)，約3個(gè)多月后以腦病表現(xiàn)復(fù)發(fā)，再查MOG抗體陰性，予人免疫球蛋白(1 g/kg·d×2 d)，糖皮質(zhì)激素(2 mg/kg·d)治療后好轉(zhuǎn)，現(xiàn)(隨訪2年)未再?gòu)?fù)發(fā)。7例患兒癥狀消失，頭顱及脊髓MRI結(jié)果復(fù)查明顯好轉(zhuǎn)，除例2外均恢復(fù)正常。

3 討論

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)多肽合成，是免疫球蛋白超家族的一員[5]，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)的疏松髓鞘層中，在維持髓鞘的完整性、促進(jìn)細(xì)胞間信息交流中發(fā)揮作用。MOG由218個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為(26-28)×103[6,7]，人類(lèi)MOG基因位于6號(hào)染色體p21.3-22[8]。MOG位于少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘的最外層，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的重要識(shí)別靶點(diǎn)[7]，可見(jiàn)于多種免疫性脫髓鞘綜合征[9-11]。

MOG抗體是Mader等[12]采用CBA技術(shù)，首次在水通道蛋白4(AQP4)抗體陰性的NMOSD患者血清中檢測(cè)到的。AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的水通道蛋白，2006年AQP4抗體已被納入視神經(jīng)炎診斷的支持標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，兒童MOG抗體陽(yáng)性率高于成人[13,14]，有人考慮這可能與神經(jīng)髓鞘尚未成熟有關(guān)。大部分臨床研究中，MOG抗體和AQP4抗體沒(méi)有重疊[4,15]，本研究7例MOG抗體陽(yáng)性病例，血清、腦脊液AQP4抗體檢測(cè)均陰性。既往有研究表明，該病起病前或者病情反復(fù)前，多有前驅(qū)感染或疫苗接種史[16]，本研究中6例(6/7)有前驅(qū)感染病史，2例(2/7)有疫苗接種病史，與既往研究相仿。有兒童MOG抗體陽(yáng)性腦脊髓炎相關(guān)研究顯示臨床癥狀中視神經(jīng)炎表現(xiàn)多見(jiàn)[17]，本研究有3例患兒以視神經(jīng)炎為首發(fā)癥狀，約占43%；存在腦病表現(xiàn)者約57%，性格改變、胡言亂語(yǔ)、譫妄等多見(jiàn)；3例患兒存在排尿困難等脊髓炎表現(xiàn)，約占43%。本研究各主要表現(xiàn)無(wú)明顯占優(yōu)勢(shì)者，提示MOG抗體陽(yáng)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病臨床表現(xiàn)具有多樣性。目前研究多認(rèn)為，MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病兒童病例中以ADEM多見(jiàn)，MS最少見(jiàn)[7,18]。本研究中，7名患兒最終診斷為NMOSD者2例(2/7)，ADEM者2例(2/7)，ON者1例(1/7)，ATM者1例(1/7)，1例尚不能歸類(lèi)，與既往研究結(jié)果相仿。有文獻(xiàn)報(bào)道，MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病可能成為一種新類(lèi)型，“MOG抗體病”的概念由此被引出[1]，但對(duì)于不能歸于某一類(lèi)疾病的MOG抗體陽(yáng)性患兒，MOG抗體病是否可以作為一個(gè)新的診斷仍有待研究。

影像檢查方面，本研究病例有多部位受累表現(xiàn)，顱內(nèi)脫髓鞘改變明顯。MOG抗體陽(yáng)性病例報(bào)道中，多有累及脊髓者，但本研究7例患兒中僅2例累及脊髓，1例累及脊髓全段，延髓、頸胸段病灶更為明顯，經(jīng)治療3個(gè)月后頭顱、脊髓MRI恢復(fù)正常。有6例患兒存在顱內(nèi)病灶，大腦白質(zhì)、腦干、小腦受累最多見(jiàn)，此與張敏等研究結(jié)果相似[19]。7例患兒顱內(nèi)有病灶者居多，但臨床癥狀與受累部位不完全相符，提示存在亞臨床病灶。本研究中，3例患兒有排尿困難等脊髓炎癥狀，僅1例胸髓以下磁共振有病灶；3例視神經(jīng)炎癥狀患兒，其視神經(jīng)平掃及增強(qiáng)未見(jiàn)異常信號(hào)，其中1例患兒除視力下降外，還有眼痛，性格改變、胡言亂語(yǔ)等腦病表現(xiàn)，但該患兒頭顱、脊髓MRI檢查均未見(jiàn)異常信號(hào)，可見(jiàn)磁共振病灶范圍大小與臨床表現(xiàn)不平行。Ogawa等報(bào)道過(guò)4例伴有抽搐發(fā)作的MOG抗體陽(yáng)性的單側(cè)皮質(zhì)腦炎[20]，本研究有2例出現(xiàn)抽搐病例，頭顱MRI表現(xiàn)以左側(cè)半球異常信號(hào)為主，與報(bào)道相似。

MOG抗體易累及視神經(jīng)和脊髓下段，而AQP4抗體更易累及視神經(jīng)后段、視交叉、脊髓上段[21]，Pache等研究發(fā)現(xiàn)，MOG抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者復(fù)發(fā)率更高[22]。MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，糖皮質(zhì)激素可使細(xì)胞粘附因子表達(dá)減少，增強(qiáng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，使血管通透性降低，減輕水腫、修復(fù)血腦屏障，改善病變區(qū)域神經(jīng)傳導(dǎo)功能[23]，延長(zhǎng)激素用藥對(duì)預(yù)防神經(jīng)功能障礙和復(fù)發(fā)也有一定作用[24]，針對(duì)MOG抗體陽(yáng)性病例易復(fù)發(fā)特點(diǎn)，激素減量時(shí)可以減慢速度。本研究3例患兒以視神經(jīng)炎起病，予糖皮質(zhì)激素沖擊、大劑量丙種球蛋白治療后癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)測(cè)MOG抗體滴度明顯下降。丙種球蛋白可增強(qiáng)抗原識(shí)別、封閉自身抗體，從而阻斷免疫反應(yīng)減少炎癥因子的釋放，一方面可減輕對(duì)腦組織的損傷[25]，另一方面促進(jìn)神經(jīng)髓鞘修復(fù)[26]。MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病急性期治療主要為糖皮質(zhì)激素和大劑量丙種球蛋白[27]，糖皮質(zhì)激素為免疫抑制劑，而丙種球蛋白可增強(qiáng)免疫力，兩者連用可達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和減少不可逆性損傷的目的，同時(shí)也能減少并發(fā)癥。對(duì)于前兩種藥物治療效果欠佳或復(fù)發(fā)病例，選擇免疫抑制劑治療，可減少神經(jīng)功能損害的累積，降低復(fù)發(fā)率[24]。我國(guó)張新穎等研究表明，對(duì)于首次發(fā)作、未形成明顯神經(jīng)系統(tǒng)障礙的病例，可暫不用免疫抑制劑治療；而對(duì)首次發(fā)作已造成明顯神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙或復(fù)發(fā)的患兒，應(yīng)盡早使用有效、足量的免疫抑制劑[28]。急性期患者如免疫抑制劑治療效果仍不理想者可考慮血漿置換，血漿置換可清除體內(nèi)炎癥因子、自身抗體等異常免疫成分，亦可引起嚴(yán)重貧血、血小板減少、感染等并發(fā)癥，其有效性需結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)一步評(píng)估[29]。

MOG抗體陽(yáng)性與兒童多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病有關(guān)，急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)具有多樣性，其中ADEM、NMOSD更多見(jiàn)，與前驅(qū)感染和疫苗接種可能有關(guān)，有易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。MOG抗體陽(yáng)性患兒頭顱磁共振常多部位受累，表現(xiàn)為孤立或多發(fā)的脫髓鞘病變，部分脊髓磁共振可見(jiàn)病灶。本次臨床研究結(jié)論與既往報(bào)道有相似之處，也有不同點(diǎn)，由于本研究樣本量較小，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前對(duì)于MOG抗體相關(guān)疾病雖有一定認(rèn)識(shí)，但針對(duì)MOG抗體致病機(jī)制、影像學(xué)特征、治療及預(yù)防復(fù)發(fā)的方案等，還有待大樣本的進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系