利伐沙班配合低分子肝素對肺癌患者血栓發(fā)生率及凝血功能的影響觀察

成偉麗，陳 媛，李金鳳

(秦皇島市第四醫(yī)院 內(nèi)三科，河北 秦皇島066000)

肺癌為臨床多發(fā)惡性腫瘤疾病，近年來受環(huán)境污染及人口老齡化形勢加劇等諸多因素影響，疾病發(fā)生率持續(xù)增高[1,2]。同時(shí)，肺癌患者多存在一定程度血管內(nèi)皮損傷、血管彈性減弱及血管內(nèi)皮纖維化，此類因素均可造成血小板聚集，進(jìn)而引起凝血因子及纖維蛋白原等水平增高，以致患者血液呈高凝狀態(tài)[3,4]。惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)極易引起急性肺栓塞及肺循環(huán)、呼吸功能異常，不利于疾病治療，且對患者預(yù)后威脅極大[5]。低分子肝素為臨床防治血栓的重要藥物，但存在皮下注射用藥不便及易造成骨質(zhì)疏松、血小板減少、出血等風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致臨床應(yīng)用存在局限性[6,7]。利伐沙班也是臨床常用抗凝藥物，屬高選擇性、高特異性Ⅹa因子直接抑制劑，在血栓防治中發(fā)揮了重要作用[8]。基于此，本研究嘗試聯(lián)合低分子肝素及利伐沙班治療我院肺癌患者，探討其對凝血功能等的影響，以期為疾病治療提供新的思路及途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月-2019年11月收治的肺癌患者92例，按照1∶1原則采用電腦生成隨機(jī)數(shù)字表，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組、對照組，各46例。兩組性別、年齡、臨床分期、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)病史等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。且本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[9]中肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)臨床分期為Ⅲ-Ⅳ期；(3)血小板計(jì)數(shù)(PLT)>300×109或纖維蛋白原(FIB)>5 g/L；(4)知曉本研究，簽署同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并腎肝等臟器器質(zhì)性病變；(2)過敏體質(zhì)及對研究藥物具有過敏史；(3)納入研究前1個(gè)月內(nèi)采取低分子肝素、阿司匹林等藥物者；(4)存在活動(dòng)性出血者；(5)存在神經(jīng)系統(tǒng)病變者。

1.3 方法

1.3.1治療方案 對照組采取低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060190)，皮下注射5000 U，間隔12 h注射1次，1 d后加用華法林(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021314)，口服3 mg/次，1次/d，參照國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)節(jié)華法林用量，待INR至2-3后停用低分子肝素，僅口服華法林。研究組聯(lián)合采取低分子肝素及利伐沙班(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193225)，皮下注射5000 U低分子肝素，間隔12 h注射1次，1 d后口服利伐沙班10 mg/次，1次/d，7 d后停止使用低分子肝素，僅服用利伐沙班。兩組均治療3個(gè)月。

1.3.2檢測方法 (1) 凝血功能指標(biāo)，抽取外周血3 ml，置入抗凝管內(nèi)，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平，放射比濁法檢測血漿D-二聚體(D-D)水平，試劑盒及CA-1500全自動(dòng)血凝儀購自羅氏公司。(2)血液流變學(xué)指標(biāo)水平，以SOUTH990型全自動(dòng)血液黏度動(dòng)態(tài)分析儀(重慶南方數(shù)控設(shè)備有限責(zé)任公司)測定血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)。(3)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，抽取外周血3 ml，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)統(tǒng)計(jì)兩組治療前后凝血功能指標(biāo)(t-PA、PAI-1、D-D)水平。(2)統(tǒng)計(jì)兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原)水平。(3)統(tǒng)計(jì)兩組治療前后血清VEGF、MMP-9水平。(4)統(tǒng)計(jì)兩組不良事件(血栓、出血)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 凝血功能

兩組治療前D-D、PAI-1、t-PA相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后研究組D-D、PAI-1、t-PA低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組凝血功能比較

2.2 血液流變學(xué)

兩組治療前血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原水平間無顯著差異(P>0.05)，治療后研究組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原水平低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 VEGF及MMP-9水平

治療前兩組血清VEGF、MMP-9水平間無顯著差異(P>0.05)，治療后研究組血清VEGF、MMP-9水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組VEGF及MMP-9水平比較

2.4 不良事件發(fā)生率

研究組血栓發(fā)生率(2.17%)低于對照組(17.39%)(P<0.05)，兩組出血、腎肝損傷、皮膚反應(yīng)發(fā)生率組間比較無顯著差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良事件發(fā)生率比較n(%)

3 討論

肺癌患者血液多呈高凝狀態(tài)，其具體機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與諸多因素均具有關(guān)聯(lián)性，如腫瘤細(xì)胞合成及分泌促凝血因子，活化纖溶及凝血系統(tǒng)；腫瘤細(xì)胞活化內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞使其形成促凝物質(zhì)，間接活化凝血系統(tǒng)[10,11]。同時(shí)，腫瘤局部侵犯及生長壓迫、腫瘤細(xì)胞分泌相關(guān)因子、化療藥物刺激、體內(nèi)抗凝物質(zhì)分泌量減少等也與血液高凝具有一定關(guān)聯(lián)性[12,13]。肺癌患者血液高凝狀態(tài)不僅會(huì)增加治療風(fēng)險(xiǎn)與難度，且對患者生命健康構(gòu)成了極大威脅，因此應(yīng)及時(shí)采取有效措施對患者實(shí)施干預(yù)。

本研究聯(lián)合低分子肝素及利伐沙班對我院肺癌患者實(shí)施治療后發(fā)現(xiàn)，其凝血功能指標(biāo)D-D、PAI-1、t-PA及血液流變學(xué)水平均低于對照組，且血栓發(fā)生率低于對照組，表明低分子肝素及利伐沙班聯(lián)合用藥方案，在調(diào)節(jié)血液流變學(xué)狀態(tài)方面更具顯著優(yōu)勢，可有效改善患者凝血功能，最大程度減少血栓發(fā)生。分析其原因主要在于：低分子肝素能增強(qiáng)血管壁負(fù)電荷及血細(xì)胞，具有良好抗聚集功能，可抑制血小板和膠原纖維間相互作用，對血小板于受損血管壁上黏附予以抑制，避免凝血酶引起血小板聚集和血小板微血栓，調(diào)節(jié)血液粘滯性，加速血液流動(dòng)，并可活化機(jī)體中脂蛋白酶，促使甘油三酯水解，降低血液黏滯度，改善血液流變學(xué)和組織對氧的攝取、利用能力[14]。而利伐沙班屬高度選擇性Xa因子緩聚劑，能特異性結(jié)合Xa因子活性位點(diǎn)，競爭性阻滯游離Xa因子生物活性，能作用于外源性及內(nèi)源性凝血系統(tǒng)通路的核心位置，有效阻斷凝血瀑布效應(yīng)，抑制血栓形成[15]。

此外，本研究還對肺癌患者治療前后VEGF與MMP-9水平進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示治療后研究組上述指標(biāo)水平低于對照組。MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)蛋白成分和基底膜內(nèi)Ⅳ型膠原纖維，損壞避免腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障；VEGF則為內(nèi)皮細(xì)胞增殖的重要刺激因素，可促使腫瘤細(xì)胞新血管生成，活化蛋白酶致使細(xì)胞外基質(zhì)降解，促使新生血管進(jìn)一步衍生及生成，可顯著促使腫瘤生長與轉(zhuǎn)移[16]。血液中VEGF及MMP-9的含量和腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲等生物學(xué)行為具有密切關(guān)聯(lián)性，而血液高凝狀態(tài)也可在不同程度促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移及增殖。因此，上述結(jié)果可證實(shí)肺癌治療期間應(yīng)用低分子肝素及利伐沙班，還能有效降低血清VEGF與MMP-9水平，利于抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲，對改善肺癌患者預(yù)后具有重要意義，但其具體作用機(jī)制仍需臨床進(jìn)一步探究證實(shí)。

綜上所述，聯(lián)合采取利伐沙班及低分子肝素治療肺癌，可有效調(diào)節(jié)患者血液流變學(xué)狀態(tài)，改善其凝血功能，降低VEGF及MMP-9血清水平，并能降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。