2型糖尿病合并下肢動脈閉塞癥危險因素分析

許建萍 肖新華 馮寶玉

糖尿病大血管病變是嚴重危害患者生命的慢性并發(fā)癥之一。下肢動脈硬化性閉塞癥是動脈粥樣硬化累及下肢動脈導(dǎo)致動脈狹窄或閉塞而引起肢體缺血癥狀的慢性疾病,是全身動脈硬化性疾病在下肢的表現(xiàn)。我國50歲以上合并至少1種心血管危險因素的糖尿病患者中，1/5左右的患者合并下肢動脈病變[1]。有癥狀的下肢動脈硬化性閉塞癥發(fā)生率達0.6%～9.2%[2]。造成糖尿病患者下肢動脈閉塞的病因是多種多樣的，本研究針對糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者的血糖、血壓、血脂、病程、BMI等方面進行橫斷面調(diào)查，擬發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致下肢動脈閉塞的主要危險因素。

對象與方法

1.研究對象：選取2002年1月～2016年12月在北京協(xié)和醫(yī)院血管外科住院行手術(shù)治療的糖尿病下肢動脈閉塞癥患者為病例組，并以同期門診就診的2型糖尿病且無下肢動脈病變的患者為對照組，分析患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)、血糖、血壓、血脂等指標(biāo)對患病的影響。

入組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO(1999年)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診糖尿病[1]。病例組為經(jīng)住院行血管造影或影像學(xué)檢查及外科治療確診的2型糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者。對照組為2型糖尿病并明確排除下肢動脈閉塞的患者，確診方法為臨床否認下肢發(fā)涼、疼痛及間歇性跛行等癥狀，并經(jīng)下肢動脈彩超證實無血管閉塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病患者；②合并有嚴重心臟、肝臟、腎臟疾病及惡性腫瘤的糖尿病患者；③合并糖尿病酮癥酸中毒、感染等急性并發(fā)癥者。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

2.研究方法：兩組患者均采集入院或門診就診時的身高、體重、血壓，測定血脂，以及空腹血糖，早、午、晚三餐后2h的血糖，進行比較。血糖的測定使用羅氏血糖儀測定指尖毛細血管血。采空腹靜脈血測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

結(jié) 果

1.基本情況：病例組和對照組患者的年齡、性別等基線情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。病例組患者的體重指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。病例組患者的平均病程顯著長于對照組。病例組患者的收縮壓顯著高于對照組,而兩組的舒張壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.血液指標(biāo)的比較：兩組患者的血糖、空腹血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，早、午、晚餐后2小時血糖均為合并動脈閉塞組顯著高于對照組。對比血脂的研究結(jié)果顯示總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇兩組患者水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而病例組患者的高密度脂蛋白膽固醇水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

3.糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者危險因素分析：單因素分析結(jié)果顯示，共7個因素有統(tǒng)計學(xué)意義，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示隨著病程延長、早餐后血糖增高、HDL-C下降，糖尿病合并下肢動脈閉塞的患病風(fēng)險增高。隨著BMI的下降，糖尿病下肢動脈閉塞的風(fēng)險增高(表3)。

表1 糖尿病合并下肢動脈閉塞癥組及對照組患者的基本資料

表2 糖尿病合并下肢動脈閉塞癥組及對照組患者血糖及血脂比較

表3 糖尿病合并下肢動脈閉塞癥患者危險因素的Logistic回歸分析

討 論

下肢動脈疾病(lower extremity arterial disease，LEAD)是全身性動脈粥樣硬化的重要表現(xiàn)，全球超過2億人患有下肢動脈疾病[3]。2型糖尿病患者LEAD的發(fā)生率是普通人群的2～4倍[4]。LEAD通常在生命的第5個10年期間發(fā)生，發(fā)生率在65歲之后呈指數(shù)增長。在糖尿病和血管疾病的行動ADVANCE研究中，LEAD的基線發(fā)生率(定義為至少一側(cè)的下肢截肢，由動脈功能不全引起的慢性足潰瘍，或外周血運重建術(shù))為4.6%[5]。當(dāng)其定義基于踝肱指數(shù)(ankle brachial index, ABI)異常時，LEAD發(fā)生率更高，可能超過20%[6]。如英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)所示，LEAD的發(fā)生率隨著糖尿病持續(xù)時間的延長而增加[7]。

糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生率增加，對缺血的血管生成反應(yīng)受損，血脂異常相關(guān)的炎癥和動脈粥樣硬化加速。與沒有LEAD的患者相比，患有LEAD的糖尿病患者具有更高的腦血管疾病(cerebral vascular diseases,CVD)風(fēng)險，心血管疾病和全因病死率[8]。既往研究表明LEAD的風(fēng)險因素與CVD有關(guān)，包括年齡、性別、吸煙、收縮壓和血脂濃度[9,10]。微血管疾病，主要是大量白蛋白尿和糖尿病視網(wǎng)膜病變，已被證明是LEAD的獨立因素[11]。在EURODIALE研究中，49%的糖尿病足患者有LEAD[12]。糖尿病下肢動脈閉塞癥是LEAD的嚴重階段，其導(dǎo)致的截肢風(fēng)險嚴重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)，引起2型糖尿病患者發(fā)生下肢動脈閉塞癥的因素是多方面的。病例組的病程顯著長于對照組，表明隨著患病時間延長，該病的患病機會增加，而病例組體重低于對照組表明隨著BMI的下降患病的風(fēng)險增加。血糖方面，兩組患者空腹血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而病例組三餐后2h血糖均顯著高于對照組。Logistic回歸分析顯示早餐后2h血糖是下肢動脈閉塞癥發(fā)病的獨立危險因素。因此預(yù)防下肢動脈疾病需要重視患者餐后血糖的控制。

血壓控制不良同樣是影響血管病變的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)病例組的血壓顯著高于對照組，且以收縮壓升高為主。病例組的平均收縮壓為140.6mmHg，未達到2型糖尿病指南所要求的血壓控制目標(biāo)，而對照組平均收縮壓為128.3mmHg，進一步說明了對于2型糖尿病患者預(yù)防大血管并發(fā)癥方面血壓控制達標(biāo)的重要意義。

血脂方面的結(jié)果顯示，由于他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，兩組患者就診時的TC及LDL-C控制尚可，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，病例組的HDL-C顯著低于對照組，表明HDL-C的下降在下肢動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因素。高膽固醇血癥通過減少內(nèi)皮衍生松弛因子的合成和釋放或使內(nèi)皮細胞釋放的NO失活來降低內(nèi)皮功能[13]。最新的基于人群的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),高強度他汀的應(yīng)用可以降低LEAD患者截肢的風(fēng)險及病死率[14]。抗高血壓藥，降脂藥和抗血小板藥明顯有助于減少主要的心血管不良事件，但評估這些治療在LEAD及其相關(guān)不良事件方面益處的隨機對照試驗很少[15]。

HDL-C通過多種機制緩解糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥。HDL可以將過量的細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)移到肝臟而起到反向膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白的作用，從而防止動脈粥樣硬化。HDL還可增強Akt和MAP激酶激活內(nèi)皮NO合成酶，導(dǎo)致NO增加，通過激活A(yù)kt途徑抑制內(nèi)皮細胞凋亡，抑制半胱天冬酶 3和9，抑制LDL氧化，限制炎癥過程，刺激前列環(huán)素產(chǎn)生，并上調(diào)環(huán)氧合酶2的表達，導(dǎo)致抗凝和血管舒張。因此，在低HDL-C條件下，其保護作用下降，動脈粥樣硬化過程逐漸發(fā)展甚至閉塞，導(dǎo)致心血管損傷[16]。因此，治療血脂異常不僅應(yīng)重視降低LDL-C的水平，還應(yīng)注重升高HDL-C的水平，才能更好地預(yù)防下肢動脈閉塞癥的發(fā)生。低HDL-C治療方面的一項研究顯示，給心血管疾病高風(fēng)險的患者每周1次輸注人工形式的HDL(apoAImilano /磷脂復(fù)合物)持續(xù)5周，通過血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)治療組的動脈粥樣硬化體積(-4.2%)顯著降低。

綜上所述，糖尿病下肢動脈閉塞癥是危脅糖尿病患者生命的嚴重并發(fā)癥。其發(fā)生與多種因素有關(guān)，較長的糖尿病病程，收縮壓和餐后2h血糖控制不良以及HDL-C水平下降是導(dǎo)致該病發(fā)生的主要危險因素。因此，預(yù)防糖尿病下肢動脈閉塞癥應(yīng)以聯(lián)合控制血壓、血糖和血脂的綜合治療為策略，并且各項指標(biāo)應(yīng)控制達標(biāo)才有利于防止并發(fā)癥的發(fā)生。