貧血在彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后生存中的意義

華 蕾 王占聚 王春杰 李明霞 楊婷婷

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是一種最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin,s lymphoma，NHL)，占歐美國家新診斷NHL的30%～40%，在中國的發生率約占NHL的50.7%[1，2]。由于DLBCL的侵襲性及高度異質性，仍有30%～50%的患者在治療后復發甚至死亡[3]。鑒于改善DLBCL患者預后的需要，有許多既定的預后系統可用于識別疾病進展或復發、或者難治性DLBCL的高風險患者。國際預后指數(international prognostic index，IPI)是目前應用最廣泛的評估工具，IPI基于5個風險因素：患者年齡、Ann Arbor分期、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、結外受累數目和ECOG體能狀態評分。然而，IPI是在臨床實踐中應用利妥昔單抗之前提出的，且將利妥昔單抗納入常規CHOP方案(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)治療DLBCL患者使所有IPI風險組患者的生存率顯著提高[4]。因此，需要新的預后工具評估DLBCL患者在利妥昔單抗方案的預后情況。

目前，已有相關研究報道基因突變分析、免疫組化分析、基因表達譜分析等可以預測DLBCL患者在利妥昔單抗方案的預后，然而這些方法成本高，尚且還需要在臨床上進一步驗證，因此，需要更簡單、更可靠的評估患者預后的工具[5～7]。國內外研究表明，性別、年齡、初診分期、B癥狀、血清乳酸脫氫酶、ECOG評分、治療前貧血水平等因素是影響DLBCL患者預后生存的危險因素[2,3,8～10]。結合既往研究，本研究擬探討在利妥昔單抗的方案中影響DLBCL患者預后的因素，并進一步評估了貧血指標即血紅蛋白(hemoglobin，Hb)在應用R-CHOP方案治療DLBCL患者預后生存中的意義。

資料與方法

1.一般資料:收集自2014年6月～2018年3月在濰坊醫學院附屬醫院和濰坊市人民醫院確診的121例DLBCL患者臨床資料，所有患者均符合2013年版《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》中的相關診斷標準[11]。患者中女性54例(44.6%)，平均年齡56.19±10.63歲；男性67例(55.4%)，平均年齡57.25±13.12歲。入選標準：(1)所有病例均根據實驗室檢查、臨床表現及病理學檢查等符合DLBCL診斷標準。(2)初次確診在筆者醫院治療，且至少應用R-CHOP方案治療6個療程。(3)臨床資料完整。排除標準：(1)合并EB病毒及其他感染或其他惡性腫瘤等不適合參與研究的患者。(2)嚴重肝臟、腎臟、心功能不全患者。(3)中途轉院治療或應用R-CHOP方案治療少于6個療程的患者。(4)臨床資料不完整者。(5)排除慢性病貧血、溶血性貧血患者。患者的主要臨床特征包括年齡、性別、Ann Arbor分期、東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態、骨髓是否受累、B癥狀、血紅蛋白、血漿乳酸脫氫酶、血漿白蛋白。收集獲得診斷后且在開始治療前的全血細胞計數，考慮到性別差異會影響血紅蛋白的水平，結合我國貧血診斷標準，將男性患者全血細胞計數中血紅蛋白(Hb)水平的正常下限(lower limit of normal，LLN)設定為120g/L，女性患者設定為110g/L。根據國家癌癥研究所不良事件常用術語標準4.0版，Hb水平對貧血嚴重程度進行分級如下：0級(G0)正常者，即高于LLN；1級(G1)≥100g/L且≤LLN；2級(G2)，≥80g/L且<100g/L；3級(G3)低于80g/L或進行了輸血[9]。所有入組患者在治療前均行PET-CT檢查評估，對是否出現骨髓浸潤不明確者，行骨髓活檢。

2.治療方案及療效：所有患者均采用含有利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍(R-CHOP)的標準免疫化學療法。具體方案為：第0天給予利妥昔單克隆抗體375mg/m2，第1天均給予環磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2、長春新堿1.4mg/m2(最大2.0mg)，第1～5天給予潑尼松100mg，每個周期21天，至少治療6個周期。患者治療后進行PET-CT檢查，評價治療效果，其評價療效標準為：(1)完全緩解：所有的病灶證據均消失。(2)部分緩解：可測量病灶縮小，沒有新病灶。(3)疾病穩定：未達到完全緩解、部分緩解或疾病進展。(4)復發或疾病進展：任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%。

3.隨訪：對所有入組患者進行隨訪，主要通過電話或住院病歷隨訪，在隨訪中主要記錄患者的生存情況。總生存期(overall survival,OS)定義為從診斷到任何原因死亡的時間或對于仍然存活的患者的最后一次隨訪的時間。臨床隨訪日期截止到2019年3月。

4.統計學方法：采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行統計分析。通過Kaplan-Meier法分析總生存期(OS)，用COX比例風險回歸模型分析影響DLBCL患者生存率的相關預后因素，組間比較使用Log-rank檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.基本情況:本研究納入標準的121例患者中，初診血紅蛋白分級：G024例(19.8%)，G120例(16.5%)，G231例(25.6%)，G346例(38.0%)。

2.生存分析：本研究中121例患者的1年、3年的OS率分別為87.42%、72.56%(圖1)。

圖1 DLBCL患者的OS生存曲線

3.影響DLBCL患者預后的單因素分析：將可能影響患者生存率的因素，性別、年齡、Ann Arbor分期、ECOG評分、骨髓是否受累、B癥狀、治療前Hb水平、LDH水平、ALB水平，納入COX比例風險回歸模型中進行單因素分析，Ann Arbor分期、ALB、骨髓浸潤、B癥狀存在、ECOG評分、Hb均是影響DLBCL患者OS預后的因素，差異有統計學意義(P均<0.05)；而性別、年齡、LDH對DCBCL患者的預后比較，差異無統計學意義(P均>0.05)，詳見表1。

表1 DLBCL患者臨床特征與OS之間的單因素分析

4.影響DLBCL患者預后的多因素分析:將上述單因素生存分析中有統計學意義的變量納入COX多因素回歸分析，結果顯示， ECOG評分、ALB水平對DLBCL患者的預后OS影響差異無統計學意義(P均>0.05)；而Ann Arbor分期、骨髓浸潤、B癥狀和Hb≥G2(Hb<100g/L)均是影響DLBCL患者預后OS的危險因素，差異有統計學意義(P均<0.05，表2)。在接受R-CHOP方案治療的121例患者中，有77例患者Hb≥G2(63.6%)，貧血程度越大，患者的0S率越低(圖2)。

表2 DLBCL患者臨床特征與OS之間的多因素分析

圖2 121例接受R-CHOP方案治療的DLBCL患者不同Hb分級程度的OS

討 論

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常見的類型，目前病因尚不明確，其高度異質性使患者在臨床特征、IPI指數等方面均存在較大差異。盡管R-CHOP方案能較好地控制患者的病情，但每年仍有不少患者因其病死。因此，對于DLBCL患者臨床預后的分析相當重要。本研究顯示，DLBCL患者的3年OS率為72.56%，相較于傅志英等[3]得出的58.9%的OS率較高，出現此結果的原因一方面可能由于本組研究患者均應用治療效果較高的R-CHOP免疫化療方案進行治療，另一方面可能與本組資料其他臨床特征的影響有關。

在單因素分析中，影響DLBCL患者預后的因素包括Ann Arbor分期(P=0.003)、ALB(P=0.021)、骨髓浸潤(P=0.000)、B癥狀(P=0.006)、ECOG評分(P=0.001)、Hb水平(P=0.003)，除B癥狀這一因素外，其他研究結果均與Matsumoto等[9]研究結果基本一致，這可能與中國患者的發病特征有關。

在應用利妥昔單抗之前，IPI 評分被廣泛應用作為評估DLBCL患者的預后指標。有研究表明，在利妥昔單抗時代IPI評分仍是重要的臨床指標并廣泛應用于臨床試驗中[12,13]。它由年齡、臨床分期、LDH水平、ECOG評分、結外病變數量這5個臨床指標組成。本研究通過多因素COX回歸分析表明，Ann Arbor分期(OR=10.129,95% CI:1.311～78.265)、B癥狀(OR=3.466,95% CI:1.151～10.437)、骨髓浸潤(OR=8.147,95% CI:2.663～24.926)、Hb G2(OR=8.553,95% CI:1.022～71.549)、Hb G3(OR=22.024,95% CI：2.506～193.565)均是影響應用R-CHOP方案治療的DLBCL患者總生存期的預后危險因素，與國外研究不同的是，B癥狀是影響本組患者OS的預后因素，這可能與中國患者的發病特征有關，B癥狀可能是中國DLBCL患者比較獨特的預后危險因素[9]。Hong等[10]對157例應用R-CHOP方案治療的DLBCL患者進行研究分析表明，血紅蛋白<100g/L被認為是影響DLBCL患者生存的預后因素，這與本研究結果一致。Troppan等[14]在對應用含有利妥昔單抗方案治療的DLBCL患者(n=556)的雙中心研究中，發現貧血是影響OS 5年生存率的危險因素(P=0.000)，認為初診時的貧血指標是DLBCL患者預后的危險因素，本研究結果亦表明治療前患者Hb<100g/L是影響DLBCL患者預后的危險因素。

貧血可能不是一個獨立出現的因素，而是骨髓受累的結果，反之骨髓受累可能也只是出現貧血各種因素的一部分。Tisi等[15]研究發現淋巴瘤骨髓受累是發生貧血的影響因素，根據骨髓是否出現受累觀察到的Hb水平差異無統計學意義(未出現骨髓浸潤的患者的Hb中位數：118g/L，骨髓浸潤的患者的Hb中位數為109g/L，P= 0.27)，此外，其研究亦表明，白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平升高是影響貧血的主要原因。有研究顯示貧血是侵襲性NHL患者OS的重要預后指標，但在DLBCL中報道較少[16]。自應用利妥昔單抗以來，據報道貧血與DLBCL中較低的PFS相關[10]，然而，Chen等[17]研究表明貧血與較差的OS無相關性。另外研究表明，Hb<120g/L(P=0.013)影響應用R-CHOP方案治療的DLBCL患者的OS，而本研究在多因素分析中表明Hb G2(P=0.048)、Hb G3(P=0.005)影響DLBCL患者的總生存期，Hb G1(P=0.852)差異無統計學意義。因此，在R-CHOP時代需要進一步研究貧血與DLBCL預后之間的關系。本研究表明，初診時貧血指標預示著DLBCL患者較差的總生存期。由于Hb是標準的實驗室參數，實際情況中容易測量且價格便宜，而且在臨床中有高度的可重復性，因此，Hb相對容易納入新的預后指數中。

綜上所述，應用包含利妥昔單抗的現代標準療法治療DLBCL中，治療前的貧血水平是影響患者總生存預后的危險因素，有必要在臨床治療過程中進行關注。本研究收集數據尚且偏少，下一步將會繼續增加樣本量進行研究。