西藏地區女性絕經與左心室舒張功能障礙風險分析

蔣琳琳 陳 祚 張林峰 王 馨 楊 瑛 鄭聰毅 亢玉婷 邵 瀾 田 野 王增武

左心室舒張功能障礙(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)隨年齡的增長而增多，會導致心力衰竭[1]。LVDD是多種心功能障礙和致命心血管事件的預測因子，患者的心血管疾病發生風險和死亡風險顯著增高[2]。研究表明，心血管疾病的發生率和病死率在育齡期女性中均較低，但在絕經后女性中上升到一個顯著水平[3]。女性在絕經后左心室的舒張功能較絕經前顯著降低，并且心肌局部舒張功能變化早于心臟整體功能的變化[4,5]。此外，高海拔作為LVDD的獨立危險因素之一，生活在高海拔地區的女性在絕經后可能面臨更高的LVDD患病風險[6]。然而，目前尚缺乏對高海拔地區女性絕經與LVDD患病風險的分析。

青藏高原是人類居住的海拔最高的地區之一，西藏地區位于青藏高原西南部，平均海拔在4000m以上[7]。本研究利用國家公益性行業科研專項基金資助項目“西藏和新疆地區慢性心肺疾病現狀調查研究”中西藏地區的數據，探討高海拔地區40～60歲女性不同絕經時期LVDD的患病風險。

對象與方法

1.研究對象：采用分層多階段隨機抽樣的方法于2015～2016年對西藏地區常住居民進行慢性心肺疾病調查，研究設計詳見已發表的文獻[8]。按照文獻[4,9]，選取40～60歲的女性為研究對象，排除標準:①使用雌激素替代治療;②處于妊娠或哺乳期;③絕經年齡不明確;④患有瓣膜性心臟病、心房顫動、慢性心力衰竭等其他類型心臟疾病;⑤關鍵數據缺失的對象后，在林芝縣(海拔3000m)、拉薩城關區和堆龍德慶縣(3600～3800m)、安多縣(4700m)共獲得40～60歲女性的有效樣本853例。本研究通過中國醫學科學院阜外醫院醫學倫理學委員會批準(批準文號：2014-533)，研究對象均簽署知情同意書。

2.研究方法：研究為現況調查，包括問卷調查、體格檢查和實驗室檢測。采用統一的問卷收集研究對象的個人基本信息、健康狀況、月經史和疾病史，絕經與否和絕經年齡采用研究對象自報的方式收集。體格檢查包括身高、體重、腰圍、血壓、心臟超聲等。血壓的測量主要使用歐姆龍HBP-1300電子血壓計，研究對象在測血壓前30min禁止吸煙、飲酒或飲用興奮性飲料，禁止劇烈運動，排空膀胱，靜坐休息5min后測量右上臂的血壓，連續測量3次，每兩次間隔30s，取平均值作為個體血壓的測量值。腰圍的測量使用項目組統一的腰圍尺，分別在研究對象雙側腋中線肋弓下緣和髂嵴連線中點做標記，將腰圍尺經過雙側標記點繞身體一周并在呼氣末讀數，測量2次取平均值。采集研究對象空腹12h的血標本，測定空腹血糖等生化指標。所有血液樣品離心、分離血清后在-80℃低溫冰箱冰凍保存，由統一的實驗室進行檢測。

3.診斷標準與相關定義：LVDD的診斷標準根據《關于超聲心動圖評估左心室舒張功能的建議(2009)》進行定義，評價的指標包括二尖瓣E/A比值、E/e′比值和DT時間等[10]。高血壓診斷標準采用《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》的診斷標準[11]：收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg和(或)已確診為高血壓并服藥者。腹型肥胖診斷標準根據《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[12]：女性腰圍≥85cm定義為腹型肥胖。絕經早期指絕經時間≤5年，絕經晚期指絕經時間>5年[9,13]。飲酒指最近1個月每周至少飲酒1次[8]。

結 果

1.研究對象的基本特征:本研究實際納入研究對象853例，不同絕經時期女性的年齡、居住地海拔、受教育程度、收縮壓、舒張壓和高血壓患病情況差異有統計學意義(表1)。

表1 研究對象的基本特征

2.各年齡組不同絕經時期女性的構成比較:將研究對象按照年齡分為4組，分別在各年齡組內計算不同絕經時期女性占該年齡組人數的構成比。如圖1所示，隨著年齡的增長，未絕經女性的占比逐漸下降，絕經晚期女性的占比逐漸升高，絕經早期女性的占比則是先升高后下降(P=0.000)。

圖1 各年齡組不同絕經時期女性的構成比較

3.已絕經女性的絕經年齡分布情況:在納入分析的375例已絕經女性中，包括186例絕經早期和189例絕經晚期女性。在絕經早期女性中，絕經年齡為40～58歲，其中17.2%的女性在50歲絕經；在絕經晚期女性中，絕經年齡為35～54歲，40歲為占比最高的絕經年齡(P=0.000)，詳見圖2。

圖2 已絕經女性的絕經年齡分布

4.不同絕經時期的LVDD發生率：研究對象總體LVDD發生率為27.3%，未絕經女性的LVDD發生率為16.3%，絕經早期為35.5%，絕經晚期為47.1%；在高血壓和腹型肥胖的亞組中LVDD發生率也表現為未絕經<絕經早期<絕經晚期(P均為0.000)。

P值為組間方差分析、χ2檢驗或Fisher精確概率法的結果;Δ1mmHg=0.133 kPa高血壓對象和腹型肥胖對象在同一絕經時期的LVDD發生率均顯著高于無上述癥狀對象(P<0.01)，詳見表2。

表2 女性不同絕經時期LVDD患病情況[n(%)]

5.女性不同絕經時期LVDD患病風險及亞組分析:Logistic回歸分析的結果顯示，與未絕經女性比較，絕經早期女性LVDD的患病風險即有升高(OR=1.881，95% CI：1.186～2.982)，絕經晚期女性風險進一步升高(OR=2.877，95% CI：1.650～5.017)。亞組分析表明，絕經早期高血壓對象LVDD患病風險是未絕經高血壓對象的2.399倍(95% CI：1.220～4.719)，絕經晚期則為2.940倍(95% CI：1.226～7.048)；腹型肥胖對象中絕經早期和絕經晚期女性LVDD患病OR值分別為2.124和2.974，詳見表3。

表3 女性不同絕經時期LVDD患病風險及亞組分析

討 論

本研究發現，女性在不同絕經時期的LVDD患病風險不同，與未絕經女性比較，女性絕經后的LVDD患病風險升高，高血壓和腹型肥胖對象在絕經后LVDD患病風險升高更為顯著。

有研究發現，不同性別的心血管疾病風險隨著年齡的增長而變化，45～64歲男性的病死率高于同齡女性，但這種差異在65歲之后就會逆轉，那之后女性的心血管疾病病死率比男性高出20%以上[14]。女性在絕經之前高水平的雌激素通過影響血管細胞膜、內皮細胞和平滑肌細胞引起血管舒張，從而使頸動脈和主動脈擴張，絕經后雌激素水平大幅降低，因此心血管疾病風險增加[15]。

與男性比較，女性對動脈高血壓的反應表現為左心室重構更多見；尤其對于絕經后的女性，心室的收縮、舒張和儲備能力與男性比較受到更大的損害，盡管在年輕時期與男性相似甚或有所增強[16]。張榮生等[17]分別對35例絕經后女性(絕經早期15例、絕經晚期20例)及24例育齡期女性采用超聲多普勒診斷儀測定心臟血流動力學參數，結果表明絕經晚期女性心臟收縮、舒張、泵血功能的多項指標均發生不利變化，絕經早期女性有關指標的變化差異雖無統計學意義，但也顯示出對心功能有不利影響的趨勢，隨著絕經時間的延長，對心功能的不利影響將更加顯著。

Redfield等[18]對美國明尼蘇達州2042例≥45歲居民的橫斷面調查發現，女性的左心室舒張功能會隨著年齡的增長而下降，絕經后的女性下降的速度加快，并且在沒有心血管疾病的研究對象中也得出了這樣的結論。本研究的結果顯示，女性在絕經早期已表現出LVDD患病風險的增高，并且在絕經晚期更加顯著，說明心室功能的進一步損傷。因此，女性應及早認識到絕經對心血管系統產生的風險，多關注心功能變化的早期癥狀，及時干預，預防LVDD的發生、發展，有條件者可以在家庭醫生的指導下實施絕經管理。除相應的絕經期激素治療外，生活行為方式的干預也有助于降低心血管疾病的風險。

圍絕經期是指女性開始出現月經改變至停經后1年內的時期，這段時期女性雌激素分泌開始逐漸減少，導致血管緊張素Ⅱ升高，易發生高血壓，與同一時期血壓正常的女性比較，圍絕經期女性高血壓患者可能會加重左心室肥厚和舒張功能的降低[19,20]。此外，有研究發現，即使在有效的降壓治療和血壓控制下，女性高血壓患者仍比男性更容易出現左心室肥厚，這一現象可能是因為受到絕經后雌激素的缺乏的影響，促使心臟對后負荷增加產生適應性反應[15，21]。對絕經后高血壓女性進行超聲心動圖檢查發現，當絕經者患有高血壓時，更容易發生包括LVDD在內的心臟損害[22]。圍絕經期女性心血管疾病的患病風險隨著腰圍的增加而增大[23]。SHS(the Strong Heart Study)是一項針對4549例45～74歲美國印第安健康人群的隊列研究，研究顯示肥胖對女性左心室幾何結構的影響明顯大于男性，并且隨著肥胖程度的加重，舒張功能障礙的程度也會加重[24]。說明患有高血壓和(或)腹型肥胖的女性在絕經后有更高的LVDD患病風險，與本研究的結果一致，提示伴有高血壓、腹型肥胖的女性應積極降壓治療、控制腰圍，高血壓和肥胖本身作為心血管疾病的危險因素，在女性絕經后會大幅升高心功能損害的風險，并且這種不良影響可能比不伴有高血壓和腹型肥胖的絕經女性出現的更早。

本研究是對高海拔地區女性不同絕經時期LVDD患病風險的首次分析，樣本分別來自西藏地區海拔3000m、3600～3800m和4700m的4個區/縣，分層多階段隨機抽樣的方法使樣本具有良好的代表性。同時，本研究也存在一定的局限性：(1)缺乏對研究對象雌激素水平的評估，雌激素缺乏可能對心臟功能產生直接的不良影響，使用激素替代療法能夠改善絕經女性的左心室舒張功能，雖然已經排除了使用雌激素替代治療的個體，但同一絕經時期不同個體的雌激素水平可能存在差異[25]。(2)本研究為橫斷面調查，因果關系的論證力有限，所得結論需要進一步的前瞻性研究證實。

我國西藏地區女性絕經后LVDD患病風險升高，高血壓和腹型肥胖對象LVDD風險的升高更顯著，因此對絕經并伴有高血壓和(或)腹型肥胖的女性需要盡早干預以降低風險。

(志謝:協作組組成單位及主要調查人員：國家心血管病中心、中國醫學科學院阜外醫院：王增武、張林峰、陳祚、王馨、邵瀾、郭敏、田野、趙天明、范國輝、董瑩、聶靜雨、王佳麗、鄭聰毅；北京醫院：郭巖斐、孫鐵英、王玉霞、柴迪、馬雅立、仝亞琪；中國人民解放軍總醫院：陳韻岱、馮斌、朱慶磊、周珊珊、劉杰、王晶、楊麗娜、楊瑛、段鵬；新疆維吾爾自治區人民醫院：李南方、周玲、張德蓮、姚曉光、洪靜、索菲亞、曹梅；中國疾病預防控制中心：吳靜、石文惠、翟屹、何柳)。