低FODMAP飲食聯合美沙拉嗪在潰瘍性結腸炎患者治療中的應用

章小艷 束 龍 王衛光 童曉清 周 鋒 鄭培奮

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種反復發作的慢性非特異性炎性疾病，主要累及結腸黏膜，常以腹瀉、腹痛、黏液膿血便為主要癥狀[1]。其全球發生率呈持續增高的趨勢，且好發于青壯年期[2]。近年來，隨著居民生活水平提高，飲食結構及生活方式改變，UC在我國發生率也呈明顯的上升趨勢[3]。此外，由于UC病程遷延易復發，嚴重影響患者的身心健康及工作效率。FODMAP指的是可發酵的低聚糖、二糖、單糖和多元醇，這類食物在小腸內不易被吸收，進入機體后可導致細菌移位及腸道菌群失衡，最后導致過度免疫應答并引起一系列炎性反應[4]。國外的臨床研究表明，低FODMAP飲食可減輕腸道炎性反應，有效控制IBS患者的腹痛、腹瀉、排便習慣改變等胃腸功能紊亂癥狀[5]。Pedersen等[6]亦發現低FODMAP飲食對IBD患者的胃腸功能紊亂癥狀有著顯著療效。然而，低FODMAP飲食聯合美沙拉嗪在國內UC的臨床治療未見文獻報道。為此，本研究選取了筆者醫院消化內科就診的輕中度UC患者為研究對象，旨在探討低FODMAP飲食聯合美沙拉嗪對輕中度UC患者的療效影響。

對象與方法

1.對象:將2018年10月～2020年2月來浙江醫院消化內科就診的輕中度活動性UC患者為研究對象。納入標準：①符合2018年中華醫學會消化病學分會制定的UC診斷標準，疾病活動性的嚴重程度參照改良Truelove和Witts疾病嚴重程度分型標準[1]；②年齡18～70歲；③Mayo評分≤10分；④可自行進行飲食控制；⑤愿意參與研究并簽署知情同意書。排除標準：①不符合診斷或納入標準；②嚴重心臟、肝臟、腎臟等重要臟器和血液、內分泌系統病變；③妊娠及哺乳期、精神異常患者；④活動性胃、十二指腸潰瘍；⑤消化道腫瘤；⑥腸道切除手術者；⑦對5-ASA及其衍生物等藥物過敏；⑧正在參加其他藥物臨床研究者或近1個月內有使用激素、抗生素、免疫抑制劑或益生菌治療者；⑨不能配合控制飲食者；⑩不愿意參與研究或簽署知情同意書。最終，符合納入、排除標準的輕中度活動性UC患者共67例，其中，男性34例，患者年齡為18～70歲，平均年齡51.82±9.98歲。本研究方案經浙江醫院醫學倫理學委員會批準[審查批件號：2016臨審第(21K)號]，所有入組患者均簽署了知情同意書。

2.方法:(1)分組:將入組的UC患者按照數字表法隨機分為兩組：實驗組為低FODMAP飲食+美沙拉嗪35例，對照組為常規治療組(普通飲食+美沙拉嗪)32例。(2)UC癥狀基線評價(0周)癥狀體征觀察及評分包括患者每日排便次數、糞便性狀和便血情況、內鏡下發現及醫師總體評價。參照改良的Mayo評分系統所列標準進行評分，評分=排便次數分數+便血分數+內鏡發現分數+醫師總體評價分數。Mayo評分標準：排便次數正常、未見便血、內鏡下正常或無活動性病變、總體評價正常記為0分；比正常排便次數增加1～2次、不到一半時間內出現便中混血、輕度病變、總體評價為輕度病情記為1分；比正常排便次數增加3～4次、大部分時間內未便中混血、內鏡下中度病變、總體評價為中度病情記為2分；比正常排便次數增加5次或以上、一直存在出血、內鏡下發現重度病變、總體評價為重度病情記為3分。

3.治療方法:臨床治療6周，隨訪6周，觀察每周UC患者癥狀變化。在治療期內根據分組情況給予不同的干預措施。實驗組由經培訓的營養師對患者進行營養指導，提供需要規避的食物清單及制定每周食譜，食譜均按25kcal/kg能量設計。治療期內嚴格限制每日攝入高FODMAP食物(如小麥及其制品、蘋果、杏、黑莓、荔枝、山梨醇、甘露醇、異麥芽糖、麥芽糖醇、木糖醇等)1～6周，以確認是否可以緩解癥狀，同時食譜中食物主要為含多元醇、乳糖或果糖(含量超過葡萄糖)較少的食物。要求受試者在治療期間嚴格按照低FODMAP食譜+藥物治療方案進行干預并記錄。對照組為常規治療，包括經驗性的飲食指導及藥物治療。對照組患者給予美沙拉嗪緩釋顆粒(法國愛的發制藥公司，進口藥品注冊證號H2010006，規格：0.5克/包)，用量為：急性發作期1.0克/次，每日4次；緩解期 0.5克/次，每日3次，持續6周。治療期，實驗組在同等藥物治療的基礎上添加低FODMAP飲食進行強化干預治療；隨訪期間，在有效控制臨床癥狀的基礎上，放開飲食控制，逐漸增加每日高FODMAP食物。

4.觀察指標：治療及隨訪期內每周的癥狀變化評定，包括排便次數、糞便性狀、便血情況、腹痛、腹部不適、Mayo評分。治療結束時，對受試者進行效果評價，主要評價指標為患者的排便次數、Mayo評分和C反應蛋白水平。

5.體格檢查：身高和體重的測量采用標準的身高體重測量儀，測量前對儀器進行調零和校準，測量時讓受試者脫去厚外套和鞋子，測量結果分別精確到0.1cm和0.1kg。根據上述測量結果，計算體重指數(BMI)，BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。

6.實驗室測量：受試者空腹8～12h后，由專職護士抽取外周靜脈血5ml，置于促凝管，檢測Hs-CRP指標。

7.質量控制：實驗開始前，對參與本研究的營養師進行嚴格培訓，明確常見的高FODMAP食物。提供入組患者需要規避的食物清單，如需要避免的高FODMAP飲食列表；通過電話隨訪、微信群等方式對患者進行飲食指導，制定出相應食譜，避免治療期間受試者攝入高FODMAP食物。

結 果

1.基本情況:本研究對象共納入67例輕中度活動性UC患者，其中實驗組35例，對照組32例，患者年齡18～70歲，平均年齡51.82±9.98歲，男性34(50.7%)例，女性33(49.3%)例，專科及以上文化程度27(40.2%)例，初中或高中文化程度20(29.9%)例，小學及以下文化程度20(29.9%)例。兩組患者的基本情況和UC資料基線評價資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者基本情況的比較

2.治療期和隨訪期每周UC癥狀分析：兩組患者在接受相關臨床治療和隨訪時，每周(即入組的第1～6周，隨訪的第7～12周)進行UC癥狀評分，包括排便次數、Mayo評分、炎性指標(C反應蛋白)，結果見圖1～圖3。臨床治療的第2～7周，實驗組患者排便次數明顯低于對照組(2.12±0.65 vs 2.65±0.85)，差異有統計學意義(P<0.01)；隨訪的第8～12周，暫停低FODMAP飲食干預后，兩組患者排便次數趨于相同(2.00±0.74 vs 2.16±0.96)，差異無統計學意義(P>0.05)。與基線比較，兩組患者Mayo評分明顯降低；第2～7周，實驗組患者Mayo評分明顯低于對照組(4.85±1.52 vs 5.72±1.58)，差異有統計學意義(P<0.01)。第8～12周，兩組Mayo評分漸趨相同，差異無統計學意義(P>0.05)。與基線比較，兩組在第2周炎性指標明顯改善，差異有統計學意義(P<0.01)，第2～9周，實驗組患者C反應蛋白明顯低于對照組(8.29±2.54 vs 10.61±2.94)，第10～12周，兩組差異逐漸減小(7.00±2.07 vs 6.90±2.43)，差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 兩組患者排便次數

圖2 兩組患者Mayo評分

圖3 兩組患者炎性指標

3.臨床療效的比較：兩組患者經干預后，身體狀況均出現明顯好轉，其中實驗組(低FODMAP飲食+美沙拉嗪)總的有效率為91.4%，對照組(普通飲食+美沙拉嗪)總的有效率為78.1%，兩組的治療效果不同，差異有統計學意義(Z=-2.482,P=0.013)，詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

討 論

UC是一種反復發作的慢性非特異性炎性疾病，主要累及結腸黏膜，常以腹瀉、腹痛、黏液膿血便為主要癥狀[1]。臨床治療過程中，氨基水楊酸制劑對部分UC患者無效，且復發率高；激素無法維持緩解或預防UC復發，長期服用存在較多的不良反應。目前，UC的確切病因尚未明確，環境、遺傳、腸道菌群、腸黏膜屏障和免疫調節異常等被認為在UC的發病過程中起著至關重要的作用[7]。飲食因素在UC發生中的作用也越來越引起重視，可作為一種輔助治療UC手段應用于臨床。

近年來，FODMAP飲食導致腸道菌群改變及腸黏膜屏障功能缺陷已經成為相關領域研究的熱點之一[8]。FODMAP指的是可發酵的短鏈碳水化合物，包括可發酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇，該飲食來源于澳大利亞莫納什大學的研究者。Halmos等[9]在一項隨機對照單盲的交叉試驗中發現，低FODMAP飲食可減少腸易激綜合征(IBS)患者的功能性胃腸道癥狀。低FODMAP飲食干預方案需由臨床營養師和消化科醫師共同擬定，為了限制受試者干預過程中需要規避的高FODMAP食物的攝入，并監測患者耐受情況。研究結果顯示，與對照組比較，低FODMAP飲食第2周能明顯降低患者的排便次數、炎性指標和Mayo評分，進而改善患者的生活質量，這與張靈等[10]報道相一致。張靈等[10]研究證實，FODMAP食物能將水分吸入腸腔，導致腹脹和腹部不適；到達結腸后，經腸道微生物酵解生成氣體(氫氣、甲烷、二氧化碳)，導致結腸膨脹。最新的一項Meta分析表明，低FODMAP飲食有益于減輕緩解期IBD患者的腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等胃腸道癥狀[11]。同時，研究也發現，低FODMAP飲食聯合美沙拉嗪能明顯提高UC的治療效果。目前研究認為低FODMAP飲食對UC的保護作用機制是：①低FODMAP 飲食可以減少腸道菌群發酵產物-短鏈脂肪酸的產生，從而降低其誘導內臟超敏反應；②低FODMAP飲食可通過抑制NF-κB免疫炎癥信號通路、加強腸上皮細胞間緊密連接、增加調節性T細胞(Treg細胞)產生[15]等多種機制發揮抗炎作用，從而影響腸道免疫調節，達到治療UC的作用[12～15]。

綜上所述，低FODMAP飲食聯合美沙拉嗪能有效改善輕中度活動性UC患者的臨床癥狀，為低FODMAP飲食在UC治療中的臨床應用提供理論依據。