伴急性腎損傷的腫瘤相關性腎病臨床及腎臟病理特點分析

劉 華 賈 強 董星彤 李 文 李銀平 林 娜 吳雷云 張愛華

伴隨著社會人口不斷老齡化，惡性腫瘤的發生率呈逐年上升趨勢。由于治療方法的改進，腫瘤患者的存活率明顯改善，相關的腎臟問題日趨增加。既往關注點主要集中在腫瘤治療過程中腎前性、放化療、腫瘤壓迫、轉移等腎后性因素導致的急性腎損傷。目前國內外關于惡性腫瘤伴發腎臟病的病理研究和腫瘤相關性腎病合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的研究較少。盡管對50歲以上的腎病患者常規進行腫瘤篩查，但極少在腎病診斷當時發現惡性腫瘤，特別是以AKI為首發癥狀的患者，常忽視對腫瘤的篩查，如何及時診斷及防治腫瘤相關性腎病所致的AKI目前尚缺乏大規模的研究，是亟需關注的問題。本研究回顧性分析筆者醫院近10年來因AKI在腎科就診，確診惡性腫瘤并行腎穿刺活檢的33例腎病患者臨床表現、病理特征、治療及預后，以提高對腫瘤相關性腎病合并AKI的認識。

資料與方法

1.臨床資料：研究組選取符合以下所有條件的患者：①2010年1月～2019年6月因腎病合并AKI住院并行腎活檢的患者；②年齡≥18歲；③既往、住院期間或隨訪期間診斷惡性腫瘤的患者，不包括由于腎前性或腎后性因素導致的AKI而無腎臟病理的患者。腎臟病理檢查經皮腎穿刺獲得腎組織標本分為3個部分,分別做光鏡、免疫熒光染色檢查和電鏡檢查,所有病理組織均送至北京協和醫院腎科病理室檢查。選取同期112例行腎穿刺確診為原發膜性腎病的患者為對照組。排除標準：除外糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、乙型肝炎病毒等其他病因引起的繼發性腎病。

2.方法：收集患者入院時的一般資料，包括性別、年齡、腎臟發病時間、腫瘤病理、腎活檢日期。實驗室檢查包括血紅蛋白、血白蛋白、尿常規、24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細胞計數、腎功能、紅細胞沉降率、蛋白電泳等臨床資料及實驗室指標。腎病綜合征定義為24h尿蛋白定量>3.5g/24h，血白蛋白<30g/L。急性腎損傷(AKI)定義：根據2012年改善全球腎臟病預后組織(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)AKI的診斷標準，腎功能在48h內迅速減退，血肌酐升高絕對值≥26.5μmol/L，或較基線值升高≥1.5倍及以上，上述情況發生在7天之內；或尿量< 0.5ml/(kg·h)，持續>6h。

結 果

1.腫瘤分布疾病譜和臨床資料:2010年1月～2019年6月筆者醫院33例因急性腎損傷在腎內科住院，行腎活檢并最終確診惡性腫瘤的腎病患者，男性居多，患者平均年齡58.6±17.9歲，中位腎臟病程2(1～13)個月，并發急性損傷的中位病程6(0～7)天。腫瘤的診斷時間距離腎活檢多數在前后1年之內，其中實體腫瘤患者住院期間確診16例，出院后隨診發現2例，腫瘤發生于各個系統，其中以消化系統為主，占33%，其次為呼吸、泌尿系統、胸腺腫瘤。血液系統腫瘤以多發性骨髓瘤最多見，占67%，其他為4例淋巴瘤，1例急性淋巴細胞白血病。45.5%的患者紅細胞沉降率明顯增快，67.0%伴與腎功能不平行的貧血，51.5%的患者γ球蛋白升高,詳見表1。

表1 腫瘤組與原發腎病組臨床資料的比較

實體腫瘤18例(男性患者13例，女性患者5例)，其中消化道腫瘤6例(結腸癌/直腸癌2例、胃癌2例、胰腺癌1例和肝癌1例)，肺癌3例，胸腺瘤3例，腎癌3例，前列腺癌2例，皮膚鱗狀細胞癌1例。83%以雙下肢水腫、腎病綜合征為首發癥狀，其中16例在腎病綜合征診斷的同時及1個月內發現惡性腫瘤，另外2例在腎病發現半年至1年內隨診確診為惡性腫瘤。經治療后有15例腎功能完全恢復，另3例腎功能部分恢復。血液系統腫瘤15例(男性患者12例，女性患者3例)，其中多發性骨髓瘤最多見，共10例(67.7%)，非霍奇金淋巴瘤3例，霍奇金淋巴瘤1例，急性淋巴細胞白血病1例。在15例血液系統腫瘤中,其中13例在腎病科住院期間確診腫瘤，1例霍奇金淋巴瘤和1例非霍奇金中樞性淋巴瘤在原發病確診后病情完全緩解，分別在行自體干細胞移植3個月和5個月后出現急性腎損傷，治療后11例腎功能完全恢復，3例腎功能部分恢復，1例腎功能沒有恢復需要替代治療。

2.腎臟病理類型：腫瘤相關性腎臟病理改變呈多樣化，導致急性腎損傷的病理因素常合并存在，如急性腎小管壞死、過敏性間質性腎炎等。(1)實體腫瘤相關腎病病理：以膜性病變最常見，7例表現為膜性腎病，光鏡和熒光與特發性膜性腎病比較，差異無統計學意義，為早期病變(Ⅰ～Ⅱ期)，3例表現為不典型膜性腎病，光鏡下除腎小球基膜增厚外，可見系膜細胞、內皮細胞顯著增生，免疫熒光顯示多種免疫復合物及補體在上皮下、系膜區及內皮下沉積，其中1例不典型膜性腎病合并過敏性間質性腎炎。4例為微小病變腎病，其中2例合并急性腎小管壞死，1例合并過敏性間質性腎炎。其他病理類型均可見：局灶節段性腎小球硬化、血栓性微血管病(TMA)(內皮細胞型)、惡性高血壓和中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎。(2)血液系統腫瘤相關腎病病理：多發性骨髓瘤以管型腎病多見，其他依次可見淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病。1例霍奇金淋巴瘤和1例非霍奇金中樞性淋巴瘤在行自體干細胞移植后病理表現血栓性微血管病，1例急性淋巴細胞白血病和1例非霍奇金淋巴瘤表現腫瘤細胞直接浸潤，1例非霍奇金淋巴瘤病理微小病變。

討 論

伴隨腫瘤發生率的增加和治療方法的改進，腫瘤的生存率不斷提高，生存期延長，使腫瘤相關腎損害逐漸得到重視。AKI是腫瘤患者常見的并發癥，嚴重影響患者的生存率，發生的原因通常是多因素的，臨床上分為腎前性、腎性和腎后性3種。既往對腫瘤導致AKI研究主要集中在容量不足導致的腎前性因素、化療藥物腎毒性、溶瘤綜合征、巨大腫瘤負荷或廣泛轉移導致尿路梗阻等腎后性因素，腫瘤相關性腎病等腎性因素所致急性腎損傷的研究相對較少[1]。腫瘤相關性腎病可見于各種病理類型，臨床以腎病綜合征為主要表現，合并AKI相關報道較少。

腫瘤相關性腎病合并AKI的病因與發生機制：(1)腫瘤本身的疾病特點導致的AKI：如胸腺瘤相關性腎病、淋巴瘤或白血病的腫瘤細胞腎臟浸潤、多發骨髓瘤異常漿細胞產生的輕鏈沉積導致的管型腎病。(2)腫瘤相關性腎病的病理特點導致的AKI：多發骨髓瘤并繼發淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積癥，ANCA相關性血管炎、TMA。(3)腫瘤相關腎病常見并發癥導致的AKI：膜性腎病并發血栓、微小病變并發急性腎小管壞死、局灶節段硬化性腎炎合并惡性高血壓等。(4)腫瘤治療措施導致的AKI：腫瘤免疫治療也參與AKI的發病：如干細胞移植后移植物抗宿主病、TMA等，如2例淋巴瘤患者在原發病完全緩解后，行自體干細胞移植半年內，出現移植相關TMA。

不同的腫瘤類型導致的腎臟損害病理類型有所不同。常見實體腫瘤相關腎病腎臟病理改變呈多樣化，以腎小球膜性病變最常見，約占60%～70%，與之前的報道一致，病理上與原發性腎病比較差異無統計學意義，臨床表現以腎病綜合征為主，常因并發癥導致AKI如膜性腎病合并血栓、微小病變合并急性腎小管壞死，病理為兩種病變合并存在[2,3]。其他少見的病理類型如ANCA相關性血管炎多以急性AKI起病。對于某些特殊腫瘤，如胸腺瘤，常見病理類型為膜性腎病、微小病變，其他病理類型局灶節段硬化性腎炎、TMA少見，但不論何種病理類型，均以急性腎損傷為突出及首發癥狀起病，可能與胸腺在免疫調節中具有重要地位，胸腺瘤起病隱匿，常導致免疫調節紊亂而缺乏直接侵犯癥狀，伴發副腫瘤綜合征的比例高有關[4～6]。與腎病相關的實體腫瘤分布廣泛，最為常見的為消化系統腫瘤和肺癌，可發生于各個年齡段，發生率隨年齡增長而增加，因此對成人腎病患者應高度重視繼發因素的篩查，注意潛在的腫瘤可能。腎病與腫瘤并非同時出現，部分腎病發生于腫瘤診斷前后1年內，因此應常規做腫瘤標志物檢測，尤其在膜性腎病患者，進行必要的隨訪觀察。

血液系統腫瘤常見以AKI起病，臨床一般表現蛋白尿、血尿，腎病綜合征少見，如多發性骨髓瘤導致的管型腎病、淀粉樣變性和單克隆免疫球蛋白沉積病，腎功能是評估多發性骨髓瘤患者腎臟受累的重要指標[7,8]。淋巴瘤、白血病均可見腫瘤細胞直接浸潤腎臟導致腎內梗阻，另外化療藥物、病毒、干細胞移植、生物靶向治療等均可造成TMA而導致腎損害。腎損傷發生在原發病治療或完全緩解期間，容易忽視腎損傷和原發病的關聯。

本研究患者腎功能的預后差異大，主要取決于腫瘤的性質和治療的時機，而非伴發的腎臟疾病。實體腫瘤相關性腎病預后與腫瘤的治療密切相關，腎功能在原發病治療后基本恢復正常。血液系統腫瘤中，多發性骨髓瘤常以AKI起病，替代治療可以快速減少輕鏈負載和沉積，有效改善腎功能。針對原發病白血病和淋巴瘤的化療，有助于減輕瘤細胞浸潤導致的腎損害。新型治療方式干細胞移植可導致TMA，應注意治療過程中TMA危險因素的防治。本研究腎功能的預后均較好，積極治療腫瘤對患者及腎病的預后都至關重要，因此在所有表現腎病的中老年患者，尤其當存在無法用腎病解釋的腎外表現，如貧血、γ球蛋白升高、急性腎損傷、紅細胞沉降率增快，應高度警惕存在惡性腫瘤。不僅行常規腫瘤篩查，對部分可疑患者應定期隨診，以免延誤腫瘤的診治。腫瘤相關性腎病合并AKI增加腫瘤患者的病死率，部分腎功能無法恢復而依賴透析治療，新的靶向藥物及免疫抑制劑的應用導致AKI逐漸成為研究的熱點。因此需提高對腫瘤相關性腎病合并AKI的認識，針對危險因素進行干預，制定合理的治療方案，對改善患者的遠期預后至關重要。