新型抗病毒藥物磷酸奧司他韋干混懸劑研究進展

趙彩雯 劉冬

【摘要】磷酸奧司他韋干混懸劑是一種新型口服神經氨酸酶抑制劑，主要用于成人及兒童的流行性感冒的預防和治療。本文主要概述了磷酸奧司他韋干混懸劑的藥理、藥效及耐藥性方面的進展。該產品已在國外上市并廣泛應用于臨床，療效好，安全性高。

【關鍵詞】磷酸奧司他韋;流行性感冒;藥效學

【中圖分類號】R197【文獻標識碼】A?? 【文章編號】1672-3783（2020）05-0263-01

據世界衛生組織報告，全球每年有5%-10%的成人和20%-30%的兒童發生流感，對應中國的總人口數，我國每年感染流感的人數可達到0.65-2億人[1]。中國每年有10%-15%兒童因流感感染需要就診;在流感盛行季節，可有超過40%的學齡前兒童罹患流感。

目前臨床治療流感病毒有效的藥物主要有兩類：（1）M2離子通道阻滯劑，如金剛烷胺和金剛烷乙胺，是最早的抗流感病毒藥物，但只對甲型流感有效，且副作用大，容易產生耐藥性;（2）神經氨酸酶抑制劑，如扎那米韋、帕拉米韋和奧司他韋。扎那米韋是吸入給藥，帕拉米韋是靜脈給藥，奧司他韋是口服給藥，患者依從性更好，且對M2離子通道阻滯劑耐藥的病毒有效。而奧司他韋干混懸劑型是專為兒童及吞咽困難的老人研發，調整劑量更方便，依從性更好。

奧司他韋 （oseltamivir）由吉利德研發，由羅氏負責全球商業化推廣，商品名達菲 （tamiflu） ，是一種抗病毒新藥，其活性代謝產物是強效的選擇性的流感病毒神經氨酸酶（neuraminidase，NA）抑制劑。該藥于1999年10月在瑞士首先上市[2]，相繼又在加拿大、美國和中國上市。目前已經在全球60多個國家和地區上市，為全球公認的最有效的防治流感藥物之一。也是公認的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的藥物之一。國外已上市劑型包括膠囊劑、顆粒劑、干糖漿及干混懸劑，國內已上市劑型包括膠囊劑及顆粒劑，尚無干混懸劑產品上市。磷酸奧司他韋干混懸劑于2000年12月被FDA批準在美國上市，臨床用于（1）成人和2歲及2歲以上兒童甲型流感（A）和乙型流感（B）的治療;（2）用于成人和1歲及1歲以上兒童甲型流感（A）和乙型流感（B）的預防。

1 藥理作用及作用機制

奧司他韋是唯一已上市的口服神經氨酸酶抑制劑，作為一種前體藥物，主要在胃和小腸吸收，通過肝酯酶快速轉化為活性形式奧司他韋羧酸酯。口服后3-4 h達最高血藥濃度，在體內可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。經腎以羧酸奧司他韋的形式排泄，半衰期為6-10h。適用于所有甲型流感病例，但抗病毒的時間窗非常有限，對已經合成的病毒無效，最佳治療時間窗是發病48h內[3]。

磷酸奧司他韋是其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的前體藥物，奧司他韋羧酸鹽是選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。神經氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內進一步播散至關重要。同時也有報道指出神經氨酸酶對病毒進入未感染細胞也具有一定作用。

磷酸奧司他韋的活性代謝產物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶活性。在體外對病毒神經氨酸酶活性的半數抑制濃度低至納克水平。活性代謝產物在體外可抑制流感病毒感染和復制，在體內也觀察到其抑制流感病毒的復制和致病性。奧司他韋通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。

2 藥效學研究

2.1臨床前研究

雌性BALB/c小鼠（體重，13至15克）用90%致死劑量的流感A/NWS/33（H1N1）、甲型流感病毒/Victoria/3/75（H3N2）或乙型流感病毒/香港/5/72型病毒感染鼻腔。以生理鹽水或生理鹽水溶液制備的GS4104在感染前4小時開始，每日兩次經口灌胃給藥，為期5天。

實驗結果：感染了H1N1流感病毒株的小鼠給予奧司他韋10mg/kg，ig，bid ×5d，用藥組肺勻漿中病毒滴度為對照組1%，并提高存活率。在對大鼠進行的非臨床毒理學研究中，連續14天口服高達800mg/kg/d的奧司他韋后，未觀察到明顯的藥物相關毒性。這些結果表明，口服奧司他韋有很強的抗流感作用，具有預防和治療甲型和乙型流感病毒感染的潛力。

2.2臨床研究

2.2.1成人

兩項隨機、對照、雙盲的臨床試驗在18至65歲的成年人中進行，一項在美國，另一項在美國以外，用于治療急性非并發癥流感。受試者隨機接受口服達菲或安慰劑5天治療。在參加這兩項試驗的1355名受試者中，849名（63%）受試者感染了流感（平均年齡34歲;52%男性;90%高加索人;31%吸煙者）。在849名流感感染者中，95%感染了甲型流感，3%伴有乙型流感感染，2%伴有不明類型流感感染。

研究藥物在癥狀開始后40小時內開始使用，每日兩次，持續5天。受試者需要每天兩次自我評估流感相關癥狀（鼻塞、喉嚨痛、咳嗽、疼痛、疲勞，頭痛和寒顫/出汗），如“無”、“輕度”、“中度”或“重度”。并記錄從治療開始到所有癥狀被評估為“無”或“輕度”的時間計算。在這兩項試驗中，與接受安慰劑的受試者相比，接受達菲治療的流感感染者的平均癥狀改善時間減少了1.3天，且對男性和女性的治療效果上沒有差異。

2.2.2兒童

對1歲至12歲的兒童進行了一項雙盲安慰劑對照治療試驗（平均年齡5歲）。在參加這項試驗的698名受試者中，452名（65%）是流感患者感染（50%男性;68%高加索人）。在452名受流感感染的受試者中，67%感染了甲型流感，33%感染乙型流感。

這項試驗的效果是根據減輕或解決流感跡象和癥狀的時間來確定的，這是由一個綜合終點來衡量的，該終點要求滿足以下四個條件：①咳嗽減輕，②鼻炎減輕，③發燒消失，和④恢復正常健康活動。結果表明，在癥狀出現后48小時內每日兩次，2mg/kg的治療，無論男女，癥狀改善時間均縮短了1.5天。

3 結論

綜上，磷酸奧司他韋干混懸劑是一種新型口服抗病毒藥物，臨床用于治療和預防成人及兒童甲型、乙型流感病毒的感染，療效好，安全性高。但對病毒變異導致的耐藥問題仍需進一步觀察和研究，臨床應用時對流感癥狀控制不佳的應聯合其它抗病毒藥物治療。

參考文獻

[1] 流行性感冒診療方案（2019年版）

[2] 張九恒，蔡寶祥. 抗病毒新藥奧司他韋的研究進展.海峽藥學. 2006年第18卷第4期：154-156.

[3] 中國成人流行性感冒診療規范急診專家共識.中華急診醫學雜志.2019年10月第28卷第10期.