拉米夫定耐藥后聯合阿德福韋酯治療效果不佳的挽救治療研究

黨殿杰，劉軍英，路振宇，李 軍，刁淑梅，張 丁

(河北省邯鄲市傳染病醫院肝病科，河北 邯鄲 056000)

乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)感染嚴重威脅人類健康和生命，全球每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌，抗病毒治療是國際公認的阻止慢性乙型肝炎進展的根本策略之一，拉米夫定是第一個用于治療慢性乙型肝炎的核苷(酸)類似物，可以快速、持續抑制病毒復制，隨著治療時間的延長，病毒耐藥率逐漸增高，臨床上常聯合阿德福韋酯抗病毒，對于拉米夫定聯合阿德福韋酯抗病毒治療效果不佳的患者，是換用高效低耐藥的富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，還是序貫恩替卡韋聯合阿德福韋酯，目前沒有權威的循證醫學證據。本研究擬為拉米夫定耐藥的后續治療提供一個參考治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 河北省邯鄲市傳染病醫院2010年1月1日—2018年12月31日拉米夫定耐藥后聯合阿德福韋酯抗病毒治療效果不佳的68例患者。隨機將患者分為TDF單藥組和恩替卡韋聯合阿德福韋酯組；TDF單藥組患者40例，男性23例，女性17例，平均(42.12±7.89)歲，恩替卡韋聯合阿德福韋酯組患者28例，男性17例，女性11例，平均(40.38±5.86)歲，每組患者入組時肝功能丙氨酸轉氨酶水平、HBV DNA載量差異無統計學意義(t=1.047、0.353，P=0.315、0.712)，具有可比性。入組標準：①慢性乙型肝炎診斷均符合2015年中華醫學會《慢性乙型肝炎防治指南》,排除其他肝炎病毒重疊感染及合并脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、嚴重心腦腎等器官疾病；②患者均經基因檢測存在拉米夫定耐藥，加用阿德福韋酯24周檢測HBV DNA 大于1×103U/mL。

1.2方法

1.2.1耐藥基因位點檢測 采集空腹外周靜脈血，離心沉淀，從血清提取HBV DNA，通過PCR擴增技術，擴增HBV P區序列進行測序，檢測基因位點如下：180、181、202、204。

1.2.2治療用藥 TDF單藥組抗病毒治療(TDF 300 mg，1次/d，口服)，恩替卡韋聯合阿德福韋酯組抗病毒治療(恩替卡韋0.5 mg，1次/d，口服；同時阿德福韋酯10 mg，1次/d，口服)。

1.2.3試劑與儀器 2組分別于第用藥后第12、24、48周采集空腹外周靜脈血，檢測HBV DNA，同時檢測肝功能、腎功能、血鈣、血磷等實驗指標。HBV DNA檢測使用圣湘全自動核酸提取儀，采用熒光定量聚合酶鏈反應法檢測，檢測下限為20 U/mL，拉米夫定耐藥檢測使用艾康生物技術(杭州)有限公司生產的HBV核酸及YMDD基因突變試劑盒；肝功能、腎功能、血鈣、血磷檢測使用羅氏公司Cobas6000自動生化分析儀。

1.3統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組血清HBV DNA水平變化情況 2組入組時血清HBV DNA水平差異無統計學意義(P>0.05)。患者在調整治療方案后，HBV DNA均有明星下降，在治療12、24、48周時，TDF單藥組HBV DNA轉陰率與恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療組在治療不同時間檢測時比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組不同時間血清HBV DNA轉陰率 (例數，%)

2.2安全性評價 2組患者治療期間耐受性均較好，監測腎功能指標包括胱抑素C、尿素氮、肌酐均正常，血鈣、血磷均正常，無橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重不良反應，無病情加重或死亡。

3 討 論

拉米夫定是第一個被批準用于治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物，因其抗病毒效果強、安全性好，可明顯抑制乙肝病毒的復制，提高乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen,HBeAg)血清轉化率，同時使患者肝臟生物學和組織學改善，被臨床廣泛應用。因為長期抗病毒治療可以有效抑制病毒復制，減輕甚至避免肝臟炎癥，大大降低了肝硬化的發生率[1]，但隨著用藥時間的延長，病毒發生變異出現反彈，產生耐藥，拉米夫定耐藥成為臨床治療的難題。此后許多研究[2-4]表明，對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，聯合應用阿德福韋酯可繼續有效抑制HBV復制，拉米夫定聯合阿德福韋酯成為臨床常見的慢性乙型肝炎的治療手段，但采用此治療方案，對于病毒復制活躍，血清HBV DNA濃度較高的患者，并未取得很好效果[5-6]。

TDF具有高效性，能有效抑制病毒復制，具有較低的病毒變異率[7-8]，可使HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎患者迅速獲得完全病毒學應答和肝功能正常[9-10]，能從組織上改善肝纖維化，也能改善失代償期肝硬化的臨床轉歸[11-12]，均有高耐藥屏障，長期治療(5年)的耐藥發生率非常低，且目前尚未發現對TDF耐藥基因出現[13-14]，可作為核苷類似物治療失敗后的補救治療選擇[15-16]。

本研究對拉米夫定耐藥后聯合阿德福韋酯療效不佳的患者，換用治療方案后，在治療12、24、48周時，TDF治療組HBV DNA轉陰率分別為55%、70%、93%，恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療組分別為43%、57%、86%，TDF可以作為挽救治療的優選方案。