早期及延期腹腔鏡膽囊切除術治療輕型膽源性胰腺炎的meta分析

于志遠，孫 巖，張 旭，陳曉寧，孫世波

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院普外七科，黑龍江 哈爾濱，150086)

急性胰腺炎是普通外科常見病，而由膽石癥引起的急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是最常見的類型之一[1]，尤其在中國。ABP的病因多為膽道結石引起的膽總管下端梗阻[2]，為提高治療效果，盡可能減少膽道結石及膽源性胰腺炎復發的風險，改善愈后，膽囊切除術已成為ABP的常規治療手段之一。早期的治療觀點認為ABP患者應先行對癥支持治療，待胰腺炎癥狀完全控制后再行膽囊切除[3]，以預防復發。但也有研究表明，對于輕度急性膽源性胰腺炎(mild acute biliary pancreatitis，MABP)，如果患者身體狀況允許，行早期腹腔鏡膽囊切除術(early laparoscopic cholecystectomy，E-LC)并不增加手術難度及并發癥[4]。近年，國際上不斷有臨床研究對E-LC與延期腹腔鏡膽囊切除術(delayed laparoscopic cholecystectomy，D-LC)進行對比，但多為回顧性研究[5-6]，且參與臨床試驗的患者數量少，觀察的結局指標不全，統計結果說服力有限。缺乏關于以上兩種治療方案高質量、大規模、長期隨訪的研究調查及關于兩者的系統評價[7-8]。目前臨床上對E-LC與D-LC的選擇依然存在爭議[9]，為進一步探索以上兩種手術方案治療MABP的效果，本文對兩者進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 將pancreatitis、cholecystectomy、膽源性胰腺炎、膽囊切除術等設定為文獻檢索詞，通過計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方等文獻數據庫，檢索自建庫至2020年5月發表的文獻，語種不限。同時結合所閱讀文獻中的參考文獻，盡可能獲取更多相關文獻資料。

1.2 納入與排除標準 納入標準(滿足以下要求):(1)前瞻性隨機對照研究；(2)可獲取全文的已發表文獻；(3)試驗組與對照組患者基本資料數據具有可比性；(4)兩組MABP患者分別采用E-LC與D-LC。排除標準:(1)隊列研究、回顧性病例對照研究、綜述或病案報道等非臨床對照研究；(2)重復出現的文獻、質量評分低的文獻；(3)研究的總樣本量＜50；(4)文獻未對MABP及早期、延期手術的定義進行說明。

1.3 文獻篩選與偏倚風險評價 兩名經過系統訓練的研究者按照文獻納入與排除標準單獨進行文獻閱讀與數據提取，當雙方意見不一致時，通過進一步討論或征求第三位研究者意見解決。采用Cochrane評分法[10]所提供的評價項目對納入文獻進行偏倚風險評價，低度偏倚計“1”分，高度偏倚或無法確定時計“0”分，總分越高則文獻質量越高。文獻偏倚風險評估結果見圖1。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行數據分析。計量資料采用均數差(mean difference，MD)為效應分析統計量，當測量方式不同時采用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)作為效應指標，若文獻只提供中位數與數值范圍上下限，則采用Hozo等[11]報道的方法轉換為均值與標準差。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應分析統計量，各效應量均提供其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗(檢驗水準為α＝0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；異質性存在時分析采用隨機效應模型，分析其來源后采用亞組分析或敏感性分析[12]等方法進一步處理。排除明顯臨床異質性影響后再次進行Meta分析，或只行描述性分析。Meta分析的水準設為α＝0.05。因本研究中采用的數據均來自于先前已發表的文獻，因此無需患者知情同意或倫理批準。

圖1 納入研究的偏倚風險評估總結

2 結 果

經初步檢索共獲得5 967篇文獻，排除432篇重復文獻，閱讀題目、摘要篩選出935篇納入文獻。進一步閱讀全文，排除回顧性研究、非隨機對照研究、干預措施或結局指標不符合納入標準的研究及基線數據差異大的研究共927篇，最終8篇文獻納入評價，均為已發表的英文RCT文章，總病例數為785例[13-20]，其中 E-LC組398例，D-LC組387例。具體文獻篩選流程及結果見圖2。將納入文獻的ELC組與D-LC組基線數據進行比較，兩者大致相等，各納入文獻的基本特征見表1。

2.1 圍手術期ERCP干預 8篇文獻中5篇[13-14，16-17，20]對兩組患者圍手術期 ERCP 干預情況進行了對比，使用隨機效應模型(P＝0.008，I2＝71%)進行Meta分析，結果得出兩組數據差異無統計學意義[OR＝0.84，95%CI(0.28，2.48)，P＝0.75]，見表2。經敏感性分析找到異質性來源，排除異質性較大的文獻[14]后采用固定效應模型(P＝0.65，I2＝0)再次進行分析，結果顯示，兩組圍手術期ERCP干預情況差異無統計學意義[RR＝1.21，95%CI(0.83，1.78)，P＝0.32]，見圖 3，提示結果較為穩定。 此外，3篇文獻[13，16，19]比較了兩組患者術前行ERCP 的病例數[RR＝1.04，95%CI(0.78，1.40)，P＝0.79]，2篇文獻[16，19]比較了術后行ERCP的病例數[RR＝0.49，95%CI(0.11，2.26)，P＝0.36]，差異均無統計學意義，見表2。

圖2 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的一般資料

2.2 手術時間 6篇文獻[15-20]對兩組手術時間進行了對比，隨機效應模型(P＜0.0001，I2＝83%)Meta分析結果顯示，兩組手術時間差異無統計學意義[MD＝-1.64，95%CI(-7.62，4.34)，P＝ 0.59]，見表2。分別以 MABP評分標準(Ranson、Atlanta、未說明)、樣本量大小(≤100、＞100)為分組依據進行亞組分析，未找到異質性來源，結果顯示在各個亞組中，兩組手術時間差異均無統計學意義。

2.3 手術難度及中轉開腹率 僅兩篇納入文獻[15，19]對兩組膽囊切除難度評分進行比較，我們使用隨機效應模型(P＝0.15，I2＝53%)進行數據分析，結果顯示兩組手術難度差異無統計學意義[SMD＝0.13，95%CI(-0.17，0.43)，P＝ 0.40]，見表 2。 此外，納入文獻[13-20]均比較了兩組中轉開腹情況，固定效應模型(P＝0.59，I2＝0)分析結果顯示，兩組中轉開腹例數差異無統計學意義[RR＝1.33，95%CI(0.66，2.67)，P＝0.42]。 見圖 4。

2.4 住院時間 8篇文獻[13-20]對兩組總住院時間進行了對比，數據分析采用隨機效應模型(P＜0.00001，I2＝98%)，結果顯示，E-LC 組總住院時間更短，差異有統計學意義[SMD＝-2.07，95%CI(-3.22，-0.93)，P＝0.0004]，見圖 5。 以樣本量大小(≤100、＞100)為分組依據進行亞組分析，未找到異質性來源。結果顯示，在樣本量≤100組中E-LC患者的總住院時間更短，差異有統計學意義[SMD＝-2.60，95%CI(-4.33，-0.86)，P＝0.003]，而在樣本量＞100組中E-LC與D-LC差異無統計學意義[SMD＝-0.64，95%CI(-1.91，0.63)，P＝0.32]。 以 MABP評分標準(Ranson、Atlanta、未說明)為依據進行亞組分析，發現 Ranson亞組異質性減小(P＝0.25，I2＝28%)，提示MABP診斷評分標準的不同可能是異質性的來源之一。僅一項研究未說明MABP的評分標準[19]，因此此亞組無法行異質性檢驗。Ranson亞組 [SMD＝-4.19，95%CI(-4.79，-3.58)，P＜0.00001]與未說明組[SMD＝-1.30，95%CI(-1.67，-0.92)，P＜0.00001]的分析結果均表明，E-LC組總住院時間更短。而在Atlanta亞組中，E-LC與D-LC總住院時間差異無統計學意義[SMD＝-0.68，95%CI(-1.76，0.40)，P＝0.22]。 亞組分析結果提示，總住院時間的分析結果穩定性較差，仍需更多大樣本且診斷標準一致的臨床研究證據。其中3篇文獻[14，17-18]進一步比較了術后住院時間，經固定模型分析(P＝0.67，I2＝0)，差異無統計學意義[MD＝-0.01，95%CI(-0.19，0.17)，P＝0.93]，見表 2。

2.5 并發癥 納入文獻[13-20]均對兩組患者在圍手術期及等待手術期間的并發癥及癥狀發病率進行了對比。經固定效應模型(P＝0.80，I2＝0)Meta分析得出，與D-LC組相比，E-LC組具有更少的并發癥、更低的癥狀發病率[RR＝0.18，95%CI(0.13，0.24)，P＜0.00001]，見圖6。尤其在等待手術期間[15-20]，DLC組并發癥及癥狀遠多于E-LC組[RR＝0.04，95%CI(0.02，0.10)，P＜0.00001]，見表 2，其中以膽道相關并發癥為主。此外，我們對術后并發癥[13-20]進行對比，發現E-LC組術后并發癥更少[RR＝0.40，95%CI(0.25，0.63)，P＜0.0001]，見表 2。 但 Omar等[19]的研究將術后輕度膽絞痛列入術后并發癥，對分析結果影響較大，不考慮這部分數據[13-18，20]，再次使用固定效應模型(P＝0.61，I2＝0)進行分析，結果顯示，兩組術后并發癥發生率差異無統計學意義[RR＝0.82，95%CI(0.46，1.44)，P＝0.49]。 見圖 7。

2.6 再入院 納入文獻[13-20]均對E-LC組與D-LC組再入院例數進行了對比，隨機效應模型(P＝0.25，I2＝23%)Meta分析結果顯示，E-LC組再入院例數少于D-LC組，差異有統計學意義[RR＝0.25，95%CI(0.12，0.53)，P＝0.0003]，見圖 8。 敏感性分析找到異質性來源并排除[14]，采用固定效應模型(P＝0.47，I2＝0)對剩余 7 項研究[13，15-20]進行分析，結果顯示差異仍有統計學意義[RR＝0.19，95%CI(0.10，0.34)，P＜0.00001]，提示此項結局指標的分析結果較穩定。

2.7 發表偏倚分析 對此次分析的患者再入院情況進行發表偏倚分析，將文獻所報道的再入院數據繪制成漏斗圖，結果顯示各研究點分布無明顯對稱性，提示存在發表偏倚的可能性較大。見圖9。

圖3 E-LC組與D-LC組行ERCP例數比較的森林圖

圖4 E-LC組與D-LC組中轉開腹比較的森林圖

圖5 E-LC組與D-LC組總住院時間比較的森林圖

圖6 E-LC組與D-LC組總并發癥比較的森林圖

圖7 E-LC組與D-LC組術后并發癥比較的森林圖

圖8 E-LC組與D-LC組再入院率比較的森林圖

表2 其他結局指標的Meta分析結果

圖9 再入院率漏斗圖

3 討 論

繼發于膽道結石的ABP是臨床最常見的普通外科疾病之一，其發病機制多為膽囊小結石經膽囊管掉入膽總管引起膽總管下段堵塞；或結石經Oddi括約肌進入十二指腸的過程中損傷括約肌黏膜[21]，引起十二指腸乳頭水腫、狹窄，膽汁、胰液因排出受阻反流回胰腺組織，進而導致胰腺炎癥。隨著消化內鏡技術的發展，ERCP被廣泛應用于膽道梗阻引起的ABP的治療[22]。但以往研究發現，僅行內鏡或對癥治療的患者容易復發膽囊炎、膽絞痛及胰腺炎等[23]，應進一步行膽囊切除。即使已行內鏡括約肌切開的患者，依然能從手術中獲益[24]。對于臨床癥狀較重的重癥ABP患者，膽囊切除應在胰腺炎癥狀消失且患者身體耐受的條件下進行[25]。但ABP多以輕中度為主，臨床癥狀較輕，大多數患者在病情早期可耐受膽囊切除術，術前較長時間的等待可能增加胰膽并發癥的發生[26]。近年，不斷有醫師嘗試在輕度ABP患者病情早期施行LC[27]，并取得較好的治療效果及預后，因此建議輕度ABP患者在同次住院期間盡早切除膽囊[28]，必要時結合ERCP操作[29-30]。

本meta分析結果顯示，E-LC在縮短總住院時間，減少再入院例數、并發癥及膽道癥狀方面優于延期膽囊切除術，同時又不增加手術難度與手術時間。此外，兩種手術在術后住院時間、需行ERCP干預及中轉開腹方面差異無統計學意義。由此次納入的研究來看，早期膽囊切除術的手術時間多在入院48～72 h內。而延期膽囊切除常在6～8周患者再次入院時實施，即使在同次住院期間內，也是在淀粉酶降至正常、腹部癥狀體征基本消失時再手術。與早期行膽囊切除術相比，顯著延長了患者的總住院時間，也帶來了更高的住院成本。本次納入文獻中僅1篇[13]對住院費用進行了比較，結果顯示E-LC組低于D-LC組。Costa等[31]也曾針對早期與延期手術的費用進行比較，結果顯示了早期手術在住院費用方面的優勢。前面我們也說到，ABP的主要病因還是膽囊結石引起的膽道梗阻，因此在膽囊切除術前的等待期間，患者有復發胰腺炎、膽囊炎、膽絞痛等膽道癥狀的可能。而延期手術較長的術前等待時間更增加了相關并發癥的可能性[32]，這可能是D-LC組患者不論是在術前等待期間的并發癥方面抑或首次入院到手術期間的總并發癥方面均高于早期手術組的原因。其中，很大一部分癥狀及并發癥發生在患者首次出院后等待手術的時間段，病情較重的甚至需再次入院治療[33]，導致延期手術組再入院率更高[34]。雖然指南建議輕中度ABP患者在同次入院期間盡早切除膽囊，但以往的許多臨床醫師認為ABP發病早期充血水腫的膽囊體積大、張力高、容易與周圍組織粘連，導致手術難度大、時間長。再加上ABP的炎癥刺激，更增加了術中術后并發癥發生率及術后恢復時間，因此仍傾向于充分保守治療后的延期手術[35]。但近年發表的文獻均顯示早期切除膽囊更能使患者受益。此次薈萃分析的結果顯示，不論是在手術時間、手術難度、中轉開腹例數抑或術后恢復方面，早期與延期手術組均無明顯差別。筆者認為，輕度ABP患者在身體狀況允許的情況下宜早期手術治療，此時膽囊雖有水腫但尚未與周圍組織粘連，即使有輕微粘連也較為疏松，并不增加手術難度及時間，對腹腔鏡手術操作也無明顯影響。此外，一定程度內的胰腺炎癥對患者身體狀況造成的影響并不顯著，在增加麻醉意外風險、術后并發癥及恢復時間方面的作用也是微乎其微的。因此，在患者可耐受的前提下，我們建議對輕度ABP患者施行E-LC。

此次分析尚有局限之處，如:納入的文獻來自不同的國家及醫療中心，手術操作與數據收集由不同的團隊執行，是數據偏倚的來源之一；各研究關于MABP診斷標準[36-37]、早期膽囊切除及延期膽囊切除的定義存在差異，入院后患者的具體手術時機與原定計劃相比也存在一定改變，對數據的可信度產生一定影響；文獻對某些結局指標的記錄與分析未按照統一的標準；各項研究的隨訪時間不同或不清楚，需明確且更長時間的隨訪；我們在對文獻中所記錄的某些數據進行數值轉換時也會影響其準確性；以上因素均會對本次薈萃分析的結果產生一定影響。但此次分析包含的樣本量較多，且納入文獻均為RCT研究，綜合的結局指標也較為全面，最終分析結果具有一定的科學性與代表性。

綜上，E-LC與D-LC治療MABP，E-LC的總住院時間更短，再入院病例數更少，膽道癥狀及并發癥發生率更低，這利于縮短治療周期，加速病情康復，減輕患者的醫療負擔，尤其在醫療資源充足、發展水平高的地區[38]，更適于推廣。但在臨床應用中，應嚴格掌握手術適應證，準確評估患者病情。相信將來E-LC會成為輕度膽源性胰腺炎的標準治療方法。