甲狀腺髓樣癌頸部淋巴結轉移預測因素分析

陳圣 唐力 吳松松 李建衛

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）約占甲狀腺癌的2%，但惡性程度較高，預后較差[1]。甲狀腺癌的高復發率和低生存率的一個重要危險因素是頸部淋巴結轉移[2-4]。因此，術前估測頸部淋巴結轉移有助于確定手術范圍，提高患者的無瘤生存率和生活質量。本研究回顧性分析MTC 的臨床特征，預測MTC 患者頸部淋巴結轉移，為合理的手術治療提供相關依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012 年6 月-2020 年6 月在本院經過超聲檢查，且經手術后病理證實的MTC 患者40 例。其中男17 例，女23 例，年齡22～68 歲，平均（40.6±7.2）歲。納入標準：初治MTC 患者、無其他手術病史、無頸部及其他惡性腫瘤的患者、無頭頸部病史的患者。排除標準：甲狀腺高分辨率超聲圖像資料不全、相關臨床數據不完整、甲狀腺術后病理資料不全、患者有頭頸部放療史或結節射頻治療史。所有MTC 患者均進行了甲狀腺全切除+頸部淋巴結清掃術。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 儀器與方法 采用PHILIPS IU 22 型彩色超聲診斷儀，高頻線陣探頭，探頭頻率范圍7～10 MHz。收集患者超聲資料：觀察患者甲狀腺病灶的大小、數目、位置、邊界、是否侵犯包膜。收集患者血液學資料：包括血清游離甲狀腺素（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、降鈣素、癌胚抗原（CEA）。

1.3 統計學處理 數據應用統計軟件SPSS 22.0 分析，正態分布計量資料采用（）表示，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態分布的計量資料采用[M（P25，P75）]表示，兩組比較采用秩和檢驗（Mann-Whitney）；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，當T＜5 時，采用Fisher 確切概率法應用；采用χ2檢驗、t 檢驗和F 精確檢驗進行單因素分析，差異有統計學意義的因素再進行多因素logistic 回歸分析（P＜0.10，Wald 檢驗），計算比值比（odds radio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）。繪制受試者工作特征曲線圖（receiver operating characteristic curve，ROC），計算曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的病理結果 本研究中MTC 患者男17 例，女23 例，男女比例為1∶1.35。所有病灶均獲得手術病理結果，病理結果顯示40 例MTC，18 例有淋巴結轉移，22 例無淋巴結轉移。見圖1、2。

圖1 MTC患者甲狀腺右側葉髓樣癌病灶超聲聲像圖

圖2 MTC患者右側頸部淋巴結轉移超聲聲像圖

2.2 單因素分析 采用單因素分析所有MTC 患者的臨床病理資料，有無頸部淋巴結轉移的患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤直徑、血清FT3、FT4、TSH、TPOAb、CEA 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；有無頸部淋巴結轉移的患者的侵犯包膜、腫瘤多發性、腫瘤數目、血清TgAb、降鈣素水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 多因素分析 應用logistic 回歸模型多因素分析MTC 患者頸側淋巴結轉移的影響因素。將單因素分析差異有統計學意義的變量，如侵犯包膜、腫瘤多發性、腫瘤數目、血清TgAb、降鈣素水平逐步納入分析模型當中，結果顯示，侵犯包膜、腫瘤數目是MTC 頸部淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.4 ROC 曲線 將侵犯包膜、腫瘤數目兩項獨立危險因素做ROC 曲線圖，用于評價獨立危險因素對MTC 患者頸側淋巴結轉移的預測能力。結果顯示，侵犯包膜的AUC 最大（0.826），截斷值為有浸潤，其診斷敏感度為83.3%，特異度為18.2%；腫瘤數目的AUC 為0.712，截斷值1.5 個，其診斷敏感度為44.4%，特異度為95.5%。見圖3、表3。

表1 MTC患者各項參數的單因素分析

表1 （續）

表1 （續）

表2 MTC患者各項參數的多因素分析結果

圖3 MTC患者預測因素（腫瘤數目和腫瘤侵犯包膜）的ROC曲線圖

3 討論

MTC 起源于甲狀腺濾泡旁細胞，是一種神經內分泌腫瘤，惡性程度較其他甲狀腺癌高，易發生淋巴結轉移，預后較差，且對核素碘治療及放化療不敏感，內分泌抑制治療也無效，因此，合理手術治療是目前優先治愈MTC 的途徑[5-8]，同時頸部淋巴結清掃也是MTC 手術的重要組成部分。目前，由于MTC 發病率較低，國內外對于MTC 頸部淋巴結轉移規律的研究較少，且對于MTC 患者如何進行頸部淋巴結清掃仍有爭議。美國甲狀腺協會（American thyroid association，ATA）建議對MTC 患者行甲狀腺全切術加中央區淋巴結清掃術[9-10]。但是頸部的淋巴結清掃容易造成意外傷害和并發癥。常見的并發癥有頸叢神經和臂叢神經的損傷、切口積液或感染、面部腫脹、腮腺滲漏等。并發癥有時甚至可能會影響患者的生活質量。因此，對于MTC 患者選擇合適的手術方式，減少不必要的頸側淋巴結清掃十分必要。

表3 MTC患者預測因素的ROC分析

降鈣素是MTC 的主要腫瘤標記物，ATA 建議MTC 患者術后需定期檢測血清降鈣素，可以用來預測復發[9]。研究表明，術前MTC 患者血清降鈣素水平與淋巴結轉移程度相關[11-14]。在惡性腫瘤當中，CEA 診斷敏感度最高的是結直腸癌。隨著對MTC研究深入，研究發現在MTC 患者中，CEA 持續升高表明MTC 處于進展期[15-17]。CEA 雖不是MTC 特異性腫瘤標記物，但多數MTC 患者CEA 與降鈣素同步升高，因此，許多研究提倡聯合應用降鈣素和CEA 協助診斷MTC[18-20]。本研究中單因素分析發現血清降鈣素水平與頸部淋巴結轉移有關（P＜0.05），但是CEA 與頸部淋巴結轉移無關。此外，本研究中侵犯包膜、腫瘤多發性、腫瘤數目、血清TgAb等也與頸部淋巴結轉移有關，但多因素分析顯示僅有侵犯包膜與腫瘤數目兩項因素為頸部淋巴結轉移的獨立預測因素。且通過ROC 結果顯示，侵犯包膜的診斷效能較高（AUC=0.826），其診斷的敏感度有83.3%。而腫瘤數目的診斷效能偏低一些（AUC=0.712），但其診斷的特異度高達95.5%。這也許可從MTC 的病理特征上來解釋。MTC 癌細胞分化程度低，侵襲性強，常呈浸潤性生長，甲狀腺包膜可視為一道屏障，一旦惡性組織浸潤到包膜，很容易累及周邊組織，由此極容易發生淋巴結和遠處轉移[21-22]。本研究中MTC 患者淋巴結轉移，有侵犯包膜的明顯高于沒有侵犯包膜的，這說明是否侵犯包膜對于頸部淋巴結轉移具有較大的影響。此外，MTC 臨床上以單發病灶多件，而隨著病灶數目的增加，惡性腫瘤浸潤、擴散的風險性隨之增加，其較單發病灶頸部淋巴轉移的概率大大提高。臨床上，術前進行評估后如果存在較高的淋巴結轉移可能，患者會更易接受頸部淋巴的清掃，對由此引發的不良后果也更易接受；對于MTC 術后復發患者，頸部再次淋巴清掃由局域清掃增為全域清掃也更為合理。

綜上所述，本研究旨在確定合理的手術范圍，減少不必要的頸側淋巴結切除，提高患者生活質量。侵犯包膜與腫瘤數目作為MTC 患者頸部淋巴結轉移的獨立危險預測因素，可以為MTC 患者術前確定合理的手術方案提供參考依據。