中西醫(yī)結(jié)合改善多囊卵巢綜合征血脂代謝療效系統(tǒng)評價?

熊夢欣，鄧阿黎,2△

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢 430061； 2. 湖北省中醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430074)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌代謝疾病，最常見的臨床表現(xiàn)是多毛、痤瘡、肥胖、月經(jīng)失調(diào)以及不孕，同時包括不同程度的內(nèi)分泌代謝紊亂、睡眠呼吸暫停、生活質(zhì)量下降、精神心理壓力增大等問題[1]。研究[2]表明，PCOS患者早期主要關(guān)注生殖紊亂，后期主要關(guān)注代謝性問題。PCOS對代謝的影響主要包括血脂和血糖的異常，研究表明[3-4]，60%以上的PCOS患者存在肥胖。肥胖引起的血脂紊亂、脂肪因子分泌異常以及類固醇激素代謝異常則會加重PCOS病情變化[5]，因此控制PCOS患者體質(zhì)量，糾正其血脂紊亂，對延緩PCOS患者病程進展有著重要意義。

目前臨床上改善PCOS脂代謝水平，西藥以胰島素增敏劑和短效口服避孕藥為主，可分別作用于不同機制從而改善PCOS病理表現(xiàn)，延緩其病程發(fā)展，但卻有不同程度的副反應(yīng)。而中藥治療PCOS雖有一定療效，但存在治療周期長、見效慢等缺點。中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS既可以有效改善患者臨床病理表現(xiàn)，又可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，較易被患者接受。查閱文獻，國內(nèi)外有關(guān)育齡期PCOS的系統(tǒng)評價多數(shù)報道主要為因PCOS引起的不孕癥[6-8]，鮮有對PCOS患者血脂代謝報道。因此，本文擬對中西醫(yī)結(jié)合治療改善PCOS患者脂代謝水平進行臨床療效評價，以期為指導(dǎo)臨床提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

1.1.1 檢索數(shù)據(jù)庫 電子檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(WF)、Pubmed、Cochrane Library、Embase，檢索時間設(shè)置為建庫至2018年6月。

1.1.2 檢索關(guān)鍵詞 中文檢索詞為“多囊卵巢綜合征”“Stein-Leventhal綜合征”“S-L綜合征”“內(nèi)分泌”“脂代謝”“血脂”與“中西醫(yī)”，英文檢索詞為“PCOS”“polycystic ovary syndrome”“endocrine”“l(fā)ipid metabolism”“integrated medicine”，組合為題名、主題詞和自由詞檢索。

1.2 評價對象

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗；明確診斷為PCOS的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[9]、2011年中國衛(wèi)生部行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定[10]；治療組采用中西醫(yī)結(jié)合治療，對照組采用單純西藥治療；2組患者一般資料無明顯差異；評價指標(biāo)包括或部分包括體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、藥物安全性評價等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；病例報道、專家經(jīng)驗總結(jié)、會議報道等非臨床隨機試驗；重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

嚴(yán)格依據(jù)本系統(tǒng)評價納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文進行篩選。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、干預(yù)對象一般情況、干預(yù)措施、給藥方法、治療周期、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入研究的偏倚風(fēng)險評價采用 Cochrane 手冊5.1.0 版推薦的針對 RCT 的偏倚風(fēng)險評價工具，包括隨機方法的合理使用、隨機分配隱藏的恰當(dāng)使用、對實施者和受試者施盲、結(jié)局評估盲法的使用、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果選擇性報告和其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，若研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗水準(zhǔn)(I2<50%，P≥0.1)，認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型；若I2>50%和P<0.1認(rèn)為各研究間具有異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源；若未見明顯臨床異質(zhì)性存在則使用隨機效應(yīng)模型。二分類變量使用風(fēng)險比(OR)，對于連續(xù)性變量則使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)作為其效應(yīng)評價的統(tǒng)計量。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

表1示，通過數(shù)據(jù)庫檢索收集初始文獻934篇，剔除重復(fù)文獻472篇，經(jīng)閱讀摘要排除不相關(guān)文獻367篇；進一步閱讀全文，排出不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻82篇，最終篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻13篇[11-24]。共計1229名患者，中西醫(yī)結(jié)合治療組618名，單純西藥組611名。

表1 納入文獻基本特征比較

2.2 納入文獻質(zhì)量評價

圖1、2示，8項研究[12-15,18-20,22]均使用了隨機數(shù)字表法，5項研究[11,16-17,21,23]未提及具體的隨機方法。13項研究均未提及分配隱藏的實施及實施盲法。有1項研究[11]提及隨訪人數(shù)有缺失，并報道了具體原因，1項研究[19]報道了有失訪人數(shù)，未報道失訪原因，其余11 項研究均未提及。13 項研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報告及其他偏倚。

圖1 納入文獻偏倚風(fēng)險評價

圖2 納入文獻各風(fēng)險偏倚所占比例

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 體質(zhì)指數(shù)(BMI) 圖3示，8篇[11-14,17,19,21,23]文獻納入BMI，異質(zhì)性檢驗(P=0.29，I2=17%)，合并效應(yīng)量采用固定效應(yīng)模式，SMD(95%CI)為-0.71 [-0.86～-0.56]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)，說明中西醫(yī)結(jié)合治療能有效降低多囊卵巢綜合征患者BMI指數(shù)。

圖3 中西醫(yī)結(jié)合治療多囊卵巢綜合征BMI Meta分析結(jié)果

2.3.2 腰臀比(WHR) 圖4示，3篇[11-12,23]文獻納入WHR，異質(zhì)性檢驗(P=0.52，I2=0%)，合并效應(yīng)量采用固定效應(yīng)模式，SMD(95%CI)為-0.03 [-0.28～-0.23]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.85)，說明中西醫(yī)結(jié)合方法與單純西藥改善PCOS腰臀比無明顯差異。

圖4 中西醫(yī)結(jié)合治療多囊卵巢綜合征WHR Meta分析結(jié)果

2.3.3 總膽固醇(TC) 圖5示，11篇[11,13,15-22]文獻納入TC，異質(zhì)性檢驗(P=0.0009，I2=68%)，說明組間差異較大，逐一排除各納入研究，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性檢驗無差異，故合并效應(yīng)量采用隨機效應(yīng)模式，SMD(95%CI)為 -0.68[-0.92～0.44]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)，說明中西醫(yī)結(jié)合方法改善PCOS總膽固醇優(yōu)于單純西藥治療。

圖5 中西醫(yī)結(jié)合治療多囊卵巢綜合征總膽固醇Meta分析結(jié)果

2.3.4 甘油三酯(TG) 圖6示，11篇[11,13,15-22]文獻納入TG，異質(zhì)性檢驗(P<0.00001，I2=25%)，合并效應(yīng)量采用固定效應(yīng)模式，SMD(95%CI)為-1.00[-1.14～-0.86]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)，說明中西醫(yī)結(jié)合方法改善PCOS甘油三酯優(yōu)于單純西藥治療。

圖6 中西醫(yī)結(jié)合治療多囊卵巢綜合征甘油三酯Meta分析結(jié)果

2.3.5 低密度脂蛋白(LDL-C) 圖7示，6篇[11,13,15,17,19]文獻納入LDL-C，異質(zhì)性檢驗(P=0.43，I2=0%)，合并效應(yīng)量采用固定效應(yīng)模式，SMD(95%CI)為 -0.70[-0.90～-0.50]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)，說明中西醫(yī)結(jié)合方法降低PCOS低密度脂蛋白優(yōu)于單純西藥治療。

圖7 中西醫(yī)結(jié)合治療多囊卵巢綜合征低密度脂蛋白Meta分析結(jié)果

2.3.6 高密度脂蛋白(HDL-C) 圖8示，4篇[11,15,17,22]文獻納入HDL-C，異質(zhì)性檢驗(P<0.00001，I2=91%)，說明組間差異大，逐一排除各納入研究，對異質(zhì)性結(jié)果無改變，故合并效應(yīng)量采用隨機效應(yīng)模式，SMD(95%CI)為0.64[-0.13～1.41]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.10)，說明中西醫(yī)結(jié)合方法提高PCOS高密度脂蛋白無明顯優(yōu)勢。

圖8 中西醫(yī)結(jié)合治療多囊卵巢綜合征高密度脂蛋白Meta分析結(jié)果

2.4 安全性評價 圖9示，9篇[11-12,16,18-21,23]文獻納入了藥物安全性評價，其中僅5篇[11-12,16,19]文獻發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，主要為惡心、納差、腹痛、腹瀉等一過性胃腸道反應(yīng)及頭暈、頭痛等不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(P=0.59，I2=1%)說明組間差異小，采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析，OR(95%CI)為0.33[0.17～0.62]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0006)。

圖9 中西醫(yī)結(jié)合治療多囊卵巢綜合征安全性評價Meta分析結(jié)果

3 結(jié)局指標(biāo)的GRADE分級

圖10示，采用GRADE profile 3.6軟件對各個結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)評級。由于各種偏倚的存在，導(dǎo)致中西醫(yī)結(jié)合組WHR、TG被評為中級以外，其余均為低級或極低級。

圖10 中西醫(yī)結(jié)合改善多囊卵巢綜合征血脂代謝結(jié)局指標(biāo)的GRADE分級情況

4 討論

中醫(yī)古籍中并無多囊卵巢綜合征這一病名，根據(jù)其癥狀屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”“癥瘕”等范疇。對于PCOS的病因病機并無統(tǒng)一定論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病是由于肝脾腎三臟失調(diào)所致，常見證型有腎虛血瘀、肝郁氣滯、脾虛痰濕。腎藏精主生殖，腎精充盈是卵子生長發(fā)育的基礎(chǔ)，腎精不固則生殖之精藏瀉失調(diào)，進而影響生殖功能。情志之傷可致肝氣郁滯、沖任失調(diào)，從而導(dǎo)致排卵異常。脾為生痰之源，脾失運化致血海不沖、月經(jīng)量少或后期甚至閉經(jīng)，痰濕亦生阻絡(luò)胞宮，致女子閉經(jīng)和不孕。

研究表明[3-4],60%以上的PCOS患者都存在肥胖，幾乎影響PCOS所有的臨床病理表型，因此減重、降低體質(zhì)指數(shù)、防治肥胖意義重大，改善生活方式是首選。而PCOS患者的肥胖與正常肥胖人來說，改善生活方式對其的改變是有限的，必要時則需要藥物和手術(shù)介入來達到治療目的[24]。PCOS患者血脂代謝異常大約占70%,最常見的包括高密度脂蛋白膽固醇的降低和甘油三酯水平的增加[25]。口服避孕藥、胰島素增敏劑、中藥口服湯劑均有其弊端，因此中西醫(yī)結(jié)合治療成為PCOS首選。

本研究共納入13篇文獻，經(jīng)系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療在降低PCOS患者BMI療效更為顯著，降低甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白療效同樣優(yōu)于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而其在提高高密度脂蛋白，減少腰臀比效果類似。中西醫(yī)結(jié)合治療在藥物安全性評價上同樣優(yōu)于單純西藥治療，胰島素增敏劑、口服避孕藥通暢引起患者胃腸道不適、頭暈頭痛等一過性反應(yīng)，雖停藥后癥狀隨即消失，但若同時給予健脾、行氣等中藥口服，可大大降低患者服藥后的不適感。

本研究系統(tǒng)評價均為國內(nèi)文獻，其結(jié)論是否具有廣譜適應(yīng)性需更多國外文獻佐證。由于納入文獻質(zhì)量參差不齊，可能對結(jié)果的可靠性產(chǎn)生影響。納入研究干預(yù)方案雖大致相似，但服藥周期與治療周期卻并不完全一致，可能會影響本研究結(jié)果。因存在上述局限性，仍需進一步大樣本、多中心、科學(xué)規(guī)范的臨床試驗來佐證本系統(tǒng)評價結(jié)局。