58例藥物超敏反應綜合征、成人Still病、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥合并肝損傷臨床特征分析

程 浩， 潘 靜， 姚甜甜， 王貴強,2,3， 王 艷

1 北京大學第一醫(yī)院 感染疾病科暨肝病中心， 北京 100034； 2 浙江大學 感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310003； 3 北京大學國際醫(yī)院 肝病科， 北京 102206

藥物超敏反應綜合征[又稱伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)]、成人Still病(adult-onset Still’s disease，AOSD)、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)為3種免疫介導的全身炎癥反應疾病，均可導致不同程度的肝損傷。但3種疾病導致肝功能異常的特點、不同炎癥指標增高的程度以及免疫指標的表現(xiàn)少有總結和報道。本研究對3種疾病患者的住院資料進行分析和總結，以期找到可以評估肝損傷程度、指導治療、判斷療效的炎癥免疫指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年1月-2019年4月于北京大學第一醫(yī)院住院且臨床資料完整的DRESS、AOSD、HLH患者。每例患者分別收集了血常規(guī)(WBC計數(shù)及其分類計數(shù)、比值，HGB、PLT)、肝功能指標[ALT峰值，及同時間的AST和ALP、GGT、TBil、血糖(BG)、TG、PTA、Alb、前白蛋白(PA)、纖維蛋白原(FIB)]等；5種炎癥指標[血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)、鐵蛋白]和免疫指標[T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)計數(shù)，CD4+、CD8+T淋巴細胞比例及其比值，Ig G、A、M，補體C3和C4]等。

1.2 納入標準 (1)年齡>16歲；(2)DRESS患者符合RegiSCAR標準；AOSD患者符合Yamaguchi標準；HLH患者符合HLH-2004標準。

1.3 排除標準 (1)有明確肝損傷或肝病的患者，即其他引起肝損傷的疾病(如病毒性肝炎、膽道疾病、藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等)；(2)入院時為休克、重度感染、多臟器衰竭、膿毒癥等狀態(tài)。

1.4 倫理學審查 本研究經(jīng)由北京大學第一醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2020科研147)。

2 結果

2.1 一般資料 共納入58例患者，其中7例DRESS患者，29例AOSD患者，22例HLH患者。3組患者的中位年齡組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；DRESS患者男性居多(5/7, 71%)，AOSD患者(20/29, 69%)及HLH患者(12/22, 55%)女性為主；肝功能損傷指標方面，ALT峰值、AST、ALP在3組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)；肝臟部分合成功能指標方面，BG、Alb、PTA在3組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)；炎癥指標方面，ESR、CRP在3組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.001)，LDH、鐵蛋白、PCT在3組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。進一步兩兩比較提示，ESR、CRP兩個指標分別在AOSD與DRESS、AOSD與HLH組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 肝損傷程度與不同炎癥指標的關系 以ALT的5倍正常值上限(ULN)(200 U/L)為界，將3種疾病患者劃分為ALT低值組(≤200 U/L)和高值組(>200 U/L)，對3種疾病4種炎癥指標LDH、ESR、CRP、PCT在不同ALT水平間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表2)。

表1 3種疾病患者基本情況、肝損傷程度、炎癥指標情況比較

表2 3種疾病患者4種炎癥指標與ALT水平的關系

2.3 炎癥指標、免疫指標與肝損傷的線性關系 將3種疾病患者的鐵蛋白對數(shù)值與ALT對數(shù)值做線性相關分析。結果顯示，鐵蛋白水平與ALT水平呈正相關(R2=0.702 1，P<0.000 1)；免疫指標方面，3種疾病IgG、IgA、C4、NK細胞、B淋巴細胞計數(shù)均無統(tǒng)計學差異(P值均>0.05)(表1)，CD8+T淋巴細胞在HLH患者中與ALT水平呈正相關(R2=0.969 6，P<0.000 1)(圖1、2)。

3 討論

固有免疫、獲得性免疫機制均參與DRESS、AOSD、HLH肝損傷發(fā)病過程[1]，可有CD8+T淋巴細胞、輔助性T淋巴細胞1/2細胞激活，IL-6、IL-8、TNFα等細胞因子上調(diào)。3種疾病均可引起LDH、ESR、CRP、鐵蛋白等臨床非特異炎癥指標增高。本研究將3種疾病橫向對比，描述3種疾病不同的肝損傷程度，多種炎癥指標、免疫學指標水平，分析肝損傷程度與炎癥指標及免疫指標的關系，為轉氨酶異常的鑒別，尋找評估肝損傷程度，指導治療，判斷療效的炎癥免疫指標提供臨床依據(jù)。

本研究所有患者，ALT峰值、AST、ALP、BG、Alb等水平差異均無統(tǒng)計學意義，提示雖然3種疾病機制各有不同，引起肝損傷程度卻類似。文獻[2-3]報道，肝臟是DRESS患者最常且最易受累的器官(75%～94%)，70%的患者可有ALT水平升高。華西醫(yī)院[4]報道了77例AOSD合并肝功能異常的患者，肝酶異常占62.3%，表現(xiàn)為以輕度(ALT<2×ULN)、中度(2～5×ULN)細胞溶解為主，同時有ALP、GGT水平不同程度的升高。目前HLH肝損傷相關研究較少[5]，呂颯等[6]對33例HLH患者的臨床資料分析得出HLH患者肝損傷“兩高一低”的特點，即酶學的升高(AST和LDH水平明顯升高，ALT水平升高并不突出)，膽紅素的升高(TBil水平升高以DBil為主)，并伴有合成功能的明顯下降(Alb水平明顯降低，并伴有不同程度的PTA下降)。本研究結論與上述文獻報道一致，3種疾病均可導致肝臟合成功能(TG、PA、PTA)下降，但HLH組患者FIB水平降低、TG水平升高較AOSD更為顯著。結合HLH發(fā)病機制，HLH患者肝臟合成功能較另兩種疾病降低更明顯。

文獻[7]報道，ALT>5×ULN被定義為DRESS重癥，而在AOSD時被定義為嚴重細胞溶解。基于此，本研究以ALT 5×ULN為界值，將每種疾病按照ALT水平分組，探究不同疾病不同肝損傷程度與LDH、ESR、CRP和PCT等4種臨床常用炎癥指標的關系。結果顯示，上述4種炎癥指標在3種疾病不同ALT水平組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，考慮與入組樣本量偏少、多種因素及不同組織器官疾病均可能對這些炎癥指標產(chǎn)生影響等相關。在DRESS、AOSD中，LDH水平有隨著ALT水平升高而升高的趨勢，提示LDH可能在一定程度上間接反映3種疾病肝損傷的嚴重程度。

鐵蛋白幾乎存在于所有細胞的胞漿中，主要由單核-巨噬細胞系統(tǒng)分泌，尤其以網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞及肝細胞中最豐富。血清中60%～80%的鐵蛋白為糖化鐵蛋白。鐵蛋白水平升高見于慢性炎癥、感染、肝病、酒精攝入、惡性腫瘤等疾病。鐵蛋白水平顯著升高(>10 000 ng/ml)的疾病主要見于HLH、AOSD、惡性腫瘤、膿毒癥休克。目前，高鐵蛋白血癥不僅被認為是炎癥過程的結果，而且其本身具有炎癥特征，可能參與疾病的發(fā)展和惡化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，3種疾病中鐵蛋白水平升高均與ALT水平呈顯著正相關(P<0.000 1)。AOSD、HLH主要為固有免疫參與其疾病發(fā)生，其鐵蛋白水平升高可能與單核-巨噬細胞系統(tǒng)激活相關[9]；而DRESS發(fā)病機制主要為CD8+T淋巴細胞介導的獲得性免疫，因而與AOSD、HLH相比，其鐵蛋白水平升高較不明顯。因此，鐵蛋白成為AOSD、HLH肝損傷、炎癥狀態(tài)等疾病嚴重程度的良好預測與間接反映指標，對指導臨床治療及預后有關鍵作用。

本研究分析3種疾病IgG、IgA、C4、NK細胞、B淋巴細胞計數(shù)均無統(tǒng)計學差異(P值均>0.05)；而CD8+T淋巴細胞在HLH患者人群與ALT水平呈顯著正相關(P<0.000 1)。因DRESS免疫機制目前認為是由CD8+T淋巴細胞介導的、特定藥物及其代謝產(chǎn)物引起的的遲發(fā)性超敏反應[1-2,10-11]，同時結合AOSD、HLH發(fā)病機制，提示CD8+T淋巴細胞可以較好反映HLH患者免疫狀態(tài)及肝損傷程度，可作為另一個評估肝損傷嚴重程度、監(jiān)測治療效果的良好指標。

本研究尚存在一定局限性，例如DRESS樣本量少，部分統(tǒng)計分析無法完成；因部分高鐵蛋白血癥患者血清鐵蛋白檢測結果未能最大程度稀釋獲得準確數(shù)值，鐵蛋白與ALT在3種疾病總人群的線性關系分析可能受到影響。

綜上所述，DRESS、AOSD、HLH這3種免疫介導的全身炎癥反應相關疾病越來越被人們所認識，3種疾病均可導致肝損傷甚至肝衰竭。因3種疾病均存在肝酶升高表現(xiàn)，故無法單純通過其水平差異將3種疾病區(qū)分出來。對于DRESS，炎癥指標、免疫指標均沒有顯著特異性，皮疹、特殊用藥史、顯著升高的嗜酸粒細胞計數(shù)為其鑒別提供重要線索。鐵蛋白、CD8+T淋巴細胞可以很好地反映3種疾病肝損傷、全身炎癥及免疫狀態(tài)，可能成為評估病情、指導治療、判斷療效、轉歸重要有力監(jiān)測指標。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：程浩負責課題設計，資料分析，撰寫論文；潘靜、姚甜甜參與修改論文；王貴強、王艷負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。